Cancerul tiroidian 2018-09-07T20:15:26+00:00

Definiţie

Cancerul tiroidian reprezintă o problemă epidemiologică în creştere, dată fiind evidenţierea din ce în ce mai frecventă (clinică şi imagistică) a nodulilor tiroidieni.

Nodulul tiroidian reprezintă o delimitare distinctă a parenchimului tiroidian faţă de ţesutul tiroidian vecin, evidenţiată clinic vizual sau prin palpare şi/sau ecografic.

Expresia clinică poate fi sesizată de pacient sau un cadru medical, în cursul unui examen clinic de rutină al regiunii cervicale.

Nodulii tiroidieni sunt manifestarea clinică a unui spectru larg de afecţiuni tiroidiene, putând fi solitari sau multipli. În evoluţie, un nodul poate deveni clinic dominant în ceea ce priveşte creşterea, dimensiunea şi caracteristicile funcţionale.

Riscul de malignitate este similar între nodulii solitari hipofuncţionali şi guşa multinodulară.

În ultimele 2 decade, utilizarea pe scară largă a ultrasonografiei a determinat o creştere dramatică a prevalenţei nodulilor tiroidieni clinic nepalpabili, estimată între 20% şi 76% în populaţia generală. Mai mult, 20-48% din pacienţii cu un singur nodul tiroidian palpabil au noduli suplimentari la evaluarea ecografică, fapt ce determină actual o epidemie de noduli tiroidieni, cu impact asupra practicii medicale.

Nodulii tiroidieni sunt mai frecvenţi la persoanele în vârstă, la femei, în zonele de carenţă de iod şi la cei cu istoric de expunere la radiaţii.

Clasificare

Adenoamele tiroidiene sunt tumori benigne papilare sau foliculare.

Carcinoamele tiroidiene pot fi diferenţiate (papilar sau folicular), de tip medular sau nediferenţiate.

Alte tumori primare tiroidiene pot proveni din ţesutul conjunctiv (sarcom, fibrosarcom), limfoame; pot exista leziuni secundare (metastaze intratiroidiene).

Clasificarea este exprimată sintetic în tabelul de mai jos:

Benigne

Guşă multinodulară

Tiroidita Hashimoto

Chisturi simple/hemoragice

Adenom folicular tiroidian

Tiroidita subacută

Maligne

Carcinom papilar

(cel mai frecvent) cu subdiviziunile

Papilar pur

Papilar varianta foliculară

Papilar cu celule înalte

Papilar cu celule oxifile

Carcinom folicular

Carcinom cu celule Hurtle

Carcinom cu celule clare

Carcinom insular

Cancer medular

(cu celule C, parafoliculare)

Sporadic în cadrul sindroamelor de neoplazii endocrine

Cancer anaplazic

Cancer anaplazic cu celule mici

(dg. diferenţial cu limfomul tiroidian)

Cancer anaplazic cu celule gigante

Carcinosarcom

Limfom malign primar tiroidian

Metastaze tiroidiene ale altor cancere

Factori de risc

antecedente de iradiere la nivelul capului şi gâtului

AHC de cancer medular tiroidian sau MEN2

vârsta < 20 de ani sau > 70 de ani

sexul masculin

nodul cu dimensiuni în creştere

nodul ferm sau dur, fără delimitare netă la palpare

adenopatie latero-cervicală

nodul fixat pe ţesuturile adiacente

disfonie, disfagie, tuse

Epidemiologie

Cancerul tiroidian este cel mai frecvent cancer endocrin, reprezentând 5% din nodulii tiroidieni şi 2% din toate formele de cancer la om. Incidenţa cancerului tiroidian (cu toate formele histopatologice) este între 1,5-2,5/105 la bărbaţi şi 2-4/105 pentru femei, dependentă de nivelul iradierii de fond. De exemplu, în insulele vulcanice Hawaii şi Islanda, incidenţa este dublă faţă de nordul Europei sau SUA continentală, inclusiv în grupuri etnice imigrate faţă de ţara lor de origine.

Formele clinice descrise derivă din

epiteliul folicular – cancer diferenţiat (papilar şi folicular)

anaplastic sau nediferenţiat

din celulele C parafoliculare – cancer medular.

Epidemiologia formelor de cancer tiroidian este dependentă de aportul iodat. Astfel, carenţa iodată creşte ponderea cancerului folicular de la 10% la 40%, iar cea a cazurilor de cancer papilar scade de la 85% la 55%.

Cancerul tiroidian nediferenţiat, anaplastic, reprezintă 1,5% din totalul neoplaziilor tiroidiene, iar carcinomul medular între 2-6%. Vârful incidenţei cancerului tiroidian papilar se află în decadele 3-4, fiind de trei ori mai frecvent la femei faţă de bărbaţi.

Cancerul folicular are un vârf de incidenţă între 45-49 şi 60-70 de ani, cu un raport pe sexe similar celui papilar. Ponderea cancerului tiroidian în mortalitatea prin cancer este sub 0,5%, cu un nivel de 5-6 decese/milion anual.

Algoritm diagnostic în nodulul tiroidian

Importanţa clinică a nodulilor tiroidieni, în afara unor cazuri rare de simptome compresive locale sau hiperfuncţie tiroidiană este necesitatea primară de a exclude prezenţa leziunilor tiroidiene maligne. Datorită prevalenţei mari a guşii uni- sau multinodulare, nu este posibil economic şi nici necesar să se evalueze toţi nodulii, sau majoritatea acestora, după un protocol complet de evaluare morfo-funcţională. De aceea este necesară o strategie rezonabilă şi cost-eficientă pentru diagnosticul şi terapia nodulilor tiroidieni.

Criterii de diagnostic

Anamneză

momentul apariţiei/observării şi progresia nodulului până la momentul consultului

nodulii tiroidieni apăruţi în copilărie şi adolescenţă au rata de malignitate dublă faţă de cei apăruţi în perioada adultă.

riscul de cancer tiroidian este de asemenea mai mare la bătrâni şi la bărbaţi, aceştia necesitând o evaluare mai atentă.

trebuie să cuprindă următoarele informaţii:

istoric familial de boli tiroidiene

antecedente de afecţiuni sau iradiere la nivel cervical

creşterea unei formaţiuni cervicale

disfonia, disfagia sau dispneea

localizarea, consistenţa şi dimensiunea nodulului

sensibilitatea sau durerea cervicală

adenopatia cervicală

simptome de hipo- sau hipertiroidism

Simptome

senzaţia de sufocare, disfagia, disfonia, sensibilitatea sau durerea cervicală anterioară pot fi percepute ca fiind legate de tiroidă, însă în cele mai multe cazuri sunt determinate de afecţiuni non-tiroidiene, în context de sindrom anxios.

durerea bruscă e de obicei din cauza unei hemoragii apărute într-un adenom, ducând la transformarea chistică a acestuia.

la pacienţii la care apare o creştere rapidă a dimensiunilor unui nodul tiroidian solid, trebuie întotdeauna luat în discuţie un carcinom anaplazic sau un limfom primar malign tiroidian.

Semne

întotdeauna trebuie efectuată inspecţia şi palparea atentă a tiroidei, precum şi a regiunilor antero- şi laterocervicale.

compresia structurilor anatomice vitale de la nivel cervical şi toracic superior (traheea şi esofagul) apare de obicei la o minoritate de pacienţi de vârstă medie sau bătrâni cu istoric de guşă veche multinodulară.

dezvoltarea guşii spre mediastinul anterior poate determina ocluzie parţială a aperturii toracice, ducând uneori la obstrucţia circulaţiei venoase, astfel încât dacă pacientul este rugat să ridice braţele deasupra capului, această manevră îngustând şi mai mult apertura toracică va duce în câteva momente la distensia venelor jugulare interne şi apariţia pletorei faciale (semnul Pemberton).

când apar în absenţa unei guşi mari, simptomele de invazie laringo-traheală (tuse şi disfonie) sugerează o leziune malignă.

Nodulii tiroidieni pot fi asociaţi cu hipotiroidism subclinic sau manifest.

Hipertiroidismul este sugestiv pentru o leziune benignă pentru că nodulii autonomi tiroidieni sunt aproape întotdeauna benigni şi nu necesită evaluare citologică ulterioară.

Guşa toxică polinodulară poate, pe de altă parte, să conţină atât zone hiperfuncţionale (benigne), cât şi zone “reci” scintigrafic (cu potenţial malign)

Nodulii tiroidieni la pacienţii cu boala Graves sunt consideraţi a fi maligni doar în 9% din cazuri.

Evaluarea paraclinică

Include, în ordine, evaluarea imagistică cel mai frecvent prin ecografie tiroidiană, citologia prin puncţie-aspiraţie cu ac fin, scintigrama tiroidiană, precum şi teste funcţionale tiroidiene.

Evaluarea imagistică a tiroidei


Evaluarea ecografică

nu este recomandată:

ca metodă de screening în populaţia generală;

la pacienţii cu tiroida normală la palpare şi cu risc scăzut pentru cancerul tiroidian.

este recomandată:

pentru pacienţii cu risc crescut (AHC de cancer familial tiroidian, MEN2 sau iradiere externă);

pentru toţi pacienţii cu noduli palpabili sau guşă polinodulară;

pentru cei cu adenopatie sugestivă pentru o leziune malignă.

elementele ecografice sugestive pentru invazia extracapsulară sau metastaze în ganglionii limfatici cervicali reclamă un examen citologic cât mai rapid, indiferent de mărimea nodulilor.

nodulii tiroidieni trebuie urmăriţi ecografic la 6-12 luni; dacă sunt stabili 2 ani, se revăd la 3 şi 5 ani.

Biopsie prin puncţie-aspiraţie cu ac fin (FNAB)

se descriu ecografic: poziţia, forma, mărimea, marginile, conţinutul, ecogenitatea şi când este posibil, pattern-ul vascular al nodulului. Astfel se identifică nodulul cu risc pentru malignitate şi deci pentru biopsie prin puncţie-aspiraţie cu ac fin (FNAB).

nu se indică la nodulii <10 mm dacă nu există caractere ecografice de suspiciune sau elemente anamnestice de risc înalt.

este indicată:

indiferent de mărimea nodulului, la pacienţii cu istoric de iradiere cervicală sau AHC de cancer medular tiroidian sau MEN2.

trebuie efectuată în cazul tuturor nodulilor >10 mm, hipoecogeni, cu margini neregulate, microcalcificări, cu circulaţie intranodulară accentuată, formă mai mult înaltă decât lată în plan transvers.

Investigarea imagistică de înaltă rezoluţie prin IRM şi CT

nu este indicată ca examen de rutină în evaluarea nodulilor tiroidieni.

evaluarea CT este indicată în leziunile mari, invazive, cu extensie retrosternală şi paralizie recurenţială.

utilizarea substanţelor de contrast iodate va determina întârzierea administrării iodului radioactiv (la pacienţii cu cancer tiroidian diferenţiat cu indicaţie de radioiodoterapie), dar este necesară pentru detaliile anatomice cervicale.

Puncţia-aspiraţie cu ac fin (etapa citopatologică)

Este o metodă cu risc scăzut, simplă şi informativă, care face parte integrantă din evaluarea unui nodul tiroidian. Managementul clinic al nodulilor tiroidieni trebuie să se facă în concordanţă cu rezultatele ecografiei şi ale puncţiei-aspiraţie cu ac fin. Frotiurile trebuie evaluate de un anatomopatolog specializat în leziunile tiroidiene.

Capcane diagnostice:

rezultatele fals negative se datorează de obicei unor frotiuri inadecvat recoltate.

rezultatele fals pozitive se datorează de obicei unor elemente de “suspiciune”.

zonele “gri” ale rapoartelor citologice sunt carcinoamele foliculare, carcinomul cu celule Hurtle şi elementele citologice sugestive, dar nu diagnostice pentru carcinomul papilar (risc de malignitate 20-30%).

Diagnosticul citologic ar trebui să se încadreze în una din cele 4 categorii:

1. Inadecvat, necorespunzător, non-diagnostic: frotiuri fără sau cu puţine celule

2. Benign sau negativ: noduli coloizi, tiroidită Hashimoto, chisturi, tiroidite

3. Suspect sau nedeterminat: rezultat citologic care sugerează o leziune malignă, dar nu îndeplineşte toate criteriile pentru un diagnostic de certitudine, aici fiind inclus carcinomul folicular, carcinomul cu celule Hurtle şi carcinoamele papilare atipice

4. Malign sau pozitiv, cancere tiroidiene primare sau secundare (metastatice).

Indicaţii privind repetarea puncţiei unui nodul tiroidian

urmărirea unui nodul benign

creşterea nodulului

refacerea chistului

nodul tiroidian > 4 cm

puncţie-aspiraţie cu ac fin cu rezultat iniţial non-diagnostic.

Etiopatogenie

Oncogeneza tiroidiană este rezultatul unei serii de evenimente induse de factori de mediu pe fondul unui teren genetic. Există factori iniţiatori ai oncogenezei şi factori promotori, care facilitează proliferarea clonei celulare tumorale.

Iniţiatorii oncogenetici sunt substanţe chimice sau procese de iradiere

Promoterii sunt factori care stimulează proliferarea celulară. Celulele tiroidiene în mod normal prezintă o diviziune la circa 8 ani. În cazul tiroidei, TSH este un factor promoter. Ca majoritatea tumorilor, adenoamele şi carcinoamele tiroidiene sunt monoclonale.

Pentru apariţia procesului oncogenetic este necesară activarea unor proto-oncogene, fapt care permite apariţia unor proteine mutante, a căror existenţă duce la proliferare, transformând celula normală tiroidiană într-una tumorală.

Pe de altă parte, există mutaţii inactivatoare ale sistemelor de frână ale ciclului celular, ale genelor supresoare tumorale. Dacă mutaţiile iniţiale sunt însoţite de expresia unei alte oncogene, potenţialul malign poate creşte.

Frecvent, oncogeneza tiroidiană implică receptorii de tirozinkinază. Aceştia reprezintă proteine cu un singur domeniu transmembranar, activate prin dimerizare în prezenţa unui ligand extracelular. Afectarea genetică poate apărea prin mutaţii punctiforme (RAS, BRAF), sau rearanjare intra-cromozomială a domeniului de tirozinkinază a oncogenei ret cu apariţia de oncogene himere, determinând carcinomul papilar tiroidian (PTC)- RET/PTC sau PAX8/ PPARy. Una din aceste translocaţii (RET/PTC1) se găseşte între 20-70% din cancerele papilare; expresia intratiroidiană a acestei oncogene poate induce cancer tiroidian.

Cea mai frecventă mutaţie existentă în cancerul tiroidian papilar este BRAF (în 98% Val600Glu), care cooperează cu RET/PTC în oncogeneza PTC, ducând la activarea constitutivă a activităţii kinazice a BRAF/MAP kinazei.

Detecţia mutaţiei BRAF pe mostre provenite din puncţia cu ac fin permite diagnosticul preoperator la nivel genetic al afecţiunii neoplazice. Mutaţia BRAF V600E se asociază cu trăsături agresive ale PTC, cu rata de recidivă şi metastazare ganglionară crescută, precum şi cu scăderea capacităţii de iodocaptare.

Tabelul 21.2. Grupe de risc în cancerul tiroidian diferenţiat papilar şi folicular

Risc scăzut

Risc mediu

Risc înalt

Vârsta (ani)

<45

<45

>45

>45

Metastaze

M0

M1

M0

M1

Tumora primară

T1, T2 (<4cm)

T3, T4 (>4cm)

T1, T2 (<4cm)

T3, T4 (>4cm)

Histologie

Papilar

Folicular şi/sau G↑

Papilar

Folicular şi/sau G↑

G↑ = grad înalt = papilar cu celule oxifile, insular, FTC cu celule clare

Supravieţuirea la 20 de ani este 98% în grupul de risc mic, pe când ea scade la 57% în grupul de risc înalt. În mod corespunzător se ghidează terapia chirurgicală şi cu iod radioactiv.

Principii terapeutice

Principalul mod de tratament în cancerul diferenţiat al epiteliului folicular tiroidian este tiroidectomia, urmată de terapie substitutivă/supresivă (TSS) cu levotiroxina şi terapia de radio-iodo-ablaţie (RIA) cu I131.

Aceste metode sunt abordate secvenţial şi personalizat, adaptat la particularităţile fiecărui caz, astfel încât să se obţină o ablaţie completă a ţesutului tiroidian, documentată morfologic (imagistic) şi funcţional, prin tireoglobulină.

În cancerul tiroidian diferenţiat din epiteliul folicular (carcinom tiroidian papilar, folicular sau cu celule oxifile Hurtle)

tiroidectomie totală dacă oricare din factorii de risc este prezent:

antecedente de iradiere la nivelul capului şi gâtului

vârsta <15 de ani sau >45 de ani

nodul ferm sau dur, cu extensie extratiroidiană

noduli în ambii lobi tiroidieni

tumora >4 cm

metastaze ganglionare latero-cervicale

invazie vasculară

Limfadenectomie a compartimentului central (VI) şi lateral (II, III, IV, Vb)

postoperator se iniţiază TSS cu tiroxina până la terapia de radio-iodo-ablaţie (RIA)

între 2-12 săptămâni postoperator, în absenţa TSS, se va evalua TSH, tireoglobulina (Tgl) şi anticorpii Anti Tgl (ATgl).

evaluarea imagistică se va face prin scintigrafia cu I131 a întregului corp (Whole Body Scan, WBS).

ulterior, terapia este ghidată de nivelul şi localizarea captării.

în cazul în care leziunea nu captează suficient iod radioactiv, este necesară iradierea externă.

Singura excepţie de la terapia de RIA este dacă toate condiţiile următoare sunt îndeplinite cumulativ:

carcinom papilar clasic,

leziune <1 cm, intratirodiană, fără invazie vasculară, fără afectare ganglionară (N0) şi fără metastaze (M0),

tireoglobulina postoperatorie <1 ng/mL şi fără anticorpi anti Tgl.

Terapia cu I131

indicată în toate celelalte situaţii

pentru administrarea eficientă a I131, este necesar ca tireocitele sa fie stimulate printr-un nivel crescut de TSH.

acesta se poate obţine fie prin oprirea TSS între 3-6 săptămâni sau prin administrarea TSH uman recombinat (rhTSH).

efectuarea WBS cu I131 permite localizarea resturilor tumorale şi a eventualelor metastaze.

în cazul în care Tg <1 ng/ml, fără Ac antiTgl, iar WBS este negativă, se poate renunţa la terapia cu I131.

Prezenţa unui rest tumoral semnificativ la nivel cervical impune reintervenţie chirurgicală pentru totalizare, înainte de RIA. Dacă WBS evidenţiază captare cervicală, se recomandă efectuarea RIA în doze între 30-100 mCi, pentru distrugerea resturilor tisulare tiroidiene.

Dozele se ajustează pentru cazurile pediatrice. Dozele de 30 mCi se folosesc pentru tumori între 1-4 cm, fără invazie sau cu minimă afectare ganglionară. În cazul în care există metastaze semnificative, dozele pot ajunge la 100-200 mCi.

Post RIA

este necesară reluarea terapiei cu L-Tiroxina în doze progresive în creştere, ca TSS.

reevaluarea se face la interval de 6 luni prin ecografie, TSH, fT4, Tgl, Atgl, fie după o pauză adecvată a TSS, fie prin stimulare cu rhTSH.

pacienţii cu un nivel de Tgl stimulat <2 ng/ml, asociat cu ecografie fără leziuni cervicale, necesită urmărire anuală prin Tgl şi ecografie cervicală;

pacienţii cu un nivel de Tgl între 2-10 ng/ml, WBS negativă, necesită imagistică CT cervico-toracică, FDG-PET/CT pentru evidenţierea leziunilor de carcinom papilar care au pierdut capacitatea de iodocaptare;

pacienţii cu un nivel de Tgl >10 ng/ml, în creştere la evaluări succesive, necesită repetarea RIA cu doze 100-150 mCi la intervale de 6-12 luni; terapia este limitată la cei care au răspuns anterior la I131.

în cursul evoluţiei, se va avea în vedere limitarea la doza totală de 600 mCi, având în vedere toxicitatea hematologică cumulativă.

pacienţii care au dovadă de progresie imagistică şi a Tgl, cu pierderea capacităţii de iodocaptare, pot fi supuşi iradierii externe, chirurgiei selective sau incluşi în trialuri clinice cu inhibitori de tirozinkinază (sorafenib, sunitinib, pazopanib etc.).

în toate cazurile care necesită RIA repetate, considerate cu risc crescut, între curele de I131 se indică TSS cu supresia TSH <0,1 mU/l.

Terapia metastazelor PTC

metastazele cerebrale sunt rezecate neurochirurgical sau radiotratate prin radioterapie externă ghidată imagistic (gamma knife, cyberknife); se recomandă ca terapia cu I131 să fie realizată după excizia metastazelor cerebrale, pentru a evita leziunile de radioliza cerebrală.

metastazele osoase pot fi tratate cu I131– RIA, rezecate chirurgical, chemoembolizate, tratate cu bifosfonaţi (acid zolendronic) sau denosumab.

în mod similar, alte metastaze pot fi rezecate, tratate prin RIA, iradiate extern sau supuse chimioterapiei.

Tratamentul supresiv/substitutiv cu levotiroxină

TSH are efect stimulator asupra funcţiei şi proliferării celulelor derivate din epiteliul folicular tiroidian. De aceea, terapia supresivă/substitutivă (TSS) cu levotiroxină este utilă în urmărirea terapeutică a pacienţilor cu carcinom tiroidian papilar, folicular sau Hurtle.

pacienţii cu risc crescut ar trebui să aibă un nivel de TSH sub 0,1 mU/l;

pacienții cu risc scăzut, fără evidenţă imagistică de boală reziduală ar trebui să aibă un nivel de TSH la limita de jos (0,4-0,8 mU/L) a intervalului de normalitate (0,4-4,5 mU/1).

pacienţii cu risc scăzut, fără evidenţă imagistică, dar cu nivel de tireoglobulină detectabil, ar trebui sa aibă un TSH în intervalul 0,1-0,5 mU/l.

pacienţii care au un interval liber de boală de câţiva ani pot avea un nivel de TSH în limitele normale (0,4-4,5 mU/1).

Din cauza riscurilor legate de supradozajul tiroxinei la vârstnici (patologie cardiovasculară, fibrilaţie atrială) şi la femei postclimax (pierderea de masă osoasă cu osteoporoză), precum şi legate de percepţia sindromului neurovegetativ de tireotoxicoză, terapia fiecărui caz va trebui individualizată.

Pacienţii cu TSH supresat vor avea nevoie de un supliment de calciu (1200 mg/zi) şi vitamina D (1000 UI/zi).

Cancerul medular tiroidian

Derivat din celulele C parafoliculare care secretă calcitonină (CT), cancerul medular tiroidian (CMT) reprezintă circa 5-8% din toate formele de cancer tiroidian.

Prin originea embriologică (din celulele crestei neurale), dar şi prin etiopatogenia genetică (sindroamele de neoplazie endocrină multiplă) se înrudeşte cu alte tumori endocrine precum feocromocitomul. Acest element are implicaţii în evaluarea preoperatorie a oricărui caz de CMT confirmat, fiind necesară explorarea biochimică a suspiciunii de feocromocitom.

În afară de calcitonină, CMT mai secretă antigenul carcino-embrionar, serotonină, ACTH, determinând un tablou clinic specific acestor substanţe (un sindrom carcinoid sau sindrom Cushing).

Prezentarea clinică a unui CMT poate începe cu un nodul tiroidian, la care nivelul de calcitonină depăşeşte valorile de normalitate. Cel mai adesea, valorile CT sunt de ordinul zecilor – sutelor pg/ml, iar în cazuri metastatice, de peste 1000 pg/ml.

Disfonia şi adenopatiile cervicale sunt întâlnite mult mai frecvent decât în alte cancere tiroidiene, precum şi leziunile metastatice la momentul diagnosticului.

În aceste condiţii, evaluarea iniţială include ca explorări: ecografía tiroidiană, consult ORL, determinări plasmatice de Ca, Ph, PTH, antigen carcino-embrionar şi eventual evaluarea mutaţiei proto-oncogenei ret (exonii 10, 11 şi 13-16).

Imagistica de înaltă rezoluţie (tomografie computerizată sau IRM) cervico-mediastinală şi abdominală superioară este indicată dacă nivelul calcitoninei depăşeşte 400 pg/ml.

Puncţia cu ac fin a nodulului tiroidian (FNAB) este considerată cu o valoare predictivă mai mică decât a calcitoninei plasmatice, de aceea nu se insistă în evaluarea citopatologică FNAB preoperatorie, din momentul în care nivelul CT este ridicat.

Evaluarea genetică şi impactul său asupra atitudinii terapeutice

Evaluarea genetică (proto-oncogena RET de pe cromozomul 10) poate confirma prezenţa unor mutaţii sau nu, fapt care permite încadrarea într-un sindrom genetic de neoplazie endocrină multiplă tip 2 care include MEN2A, MEN2B sau CMT sporadic. Un sfert din cazuri sunt ereditare, ceea ce implică mutaţii în linia germinală, iar din cele sporadice 2 treimi prezintă mutaţii somatice ale proto-oncogenei RET.

Sindromul de neoplazie endocrină multiplă tip 2A include în peste 95% din cazuri CMT, secvenţa mutaţiei fiind în codonul 634, feocromocitom (aproximativ 40% din pacienţii cu MEN2A şi MEN2B) şi hiperparatiroidism primar (în 10-25%).

Sindromul MEN 2B prezintă, în CMT, feocromocitom şi neuroame mucoase, ganglioneuroame intestinale şi fenotip marfanoid, dar sindromul nu include afectarea paratiroidelor. CMT în MEN 2B este mai agresiv şi apare mai precoce decât CMT în MEN 2A sau forma familială.

CMT familial este o variantă de MEN 2A în care nu apare implicarea medulosuprarenalei sau paratiroidelor.

Din cauza puternicei agregări familiale, diagnosticul de CMT implică realizarea anamnezei heredo-colaterale detaliate, cu arborele genealogic care să sublinieze componentele sindromului (CMT, feocromocitom şi hiperparatiroidism). Din cauza impactului psihologic şi implicaţiilor asupra tuturor membrilor familiei, testarea genetică necesită abordare multidisciplinară şi consimţământ informat specific asupra implicaţiilor sindromului.

Tratament

Diagnosticul pozitiv de CMT (imagistic şi biochimic) obligă la tiroidectomie totală cu disecţie cervicală ganglionară.

În cazul leziunilor <1 cm (rar întâlnite), se poate limita disecţia la compartimentul central. În toate celelalte situaţii este necesară o disecţie minuţioasă ganglionară bilaterală.

În cazul în care diagnosticul de CMT este pus postoperator, pe baza examenului histopatologic pentru intervenţia pentru o altă patologie tiroidiană, evaluarea se completează cu explorarea biochimică (CT, AgCE, Ca, Ph, PTH), ecografía cervicală pentru resturi tumorale şi adenopatie satelită, urmate de completarea radicalităţii intervenţiei.

CMT nu captează iodul, deci singura metodă radicală şi eficientă este chirurgia extensivă a leziunii primare, a adenopatiilor şi eventual a metastazelor. Intervenţia pentru CMT presupune tiroidectomie totală şi disecţie ganglionară. Se are în vedere faptul că adesea CMT poate fi multifocal.

Postoperator este necesară terapie de substituţie tiroidiană cu levotiroxină, cu intenţia de normalizare (nu de supresie!) a TSH.

Tratamentul substitutiv nu are efect asupra ratei de proliferare.

Chimioterapia CMT, în curs de dezvoltare clinică prin trialuri, se bazează pe inhibitorii de tirozin-kinază (Vandetanib, Cabozantinib, Sorafenib). Medicaţia clasică citotoxică de uz oncologic nu a adus beneficii semnificative (Doxorubicina, Streptozotocina, 5-FU şi Dacarbazina), cu reacţii toxice hematologice şi hepatice severe.

Prezenţa CMT în cadrul sindroamelor MEN2A şi MEN2B implică necesitatea supravegherii apariţiei celorlalte elemente ale sindromului: feocromocitom şi hiperparatiroidism.

Cancerul tiroidian nediferenţiat (anaplazic)

Este cel mai agresiv cancer tiroidian şi una dintre cele mai agresive forme de cancer la om. Unul din 5 cazuri prezintă o altă formă de cancer tiroidian în antecedente. De obicei această formă de cancer apare la vârstnici. Supravieţuirea din momentul diagnosticului de obicei e mai mică de 6 luni.

Tabloul clinic este dominat de prezenţa unei mase tumorale tiroidiene dure, imobile, cu invazie loco-regională şi cu metastaze la distanţă în peste 50% din cazuri în momentul diagnosticului.

Palparea cervicală relevă o guşă dură, polinodulară, cu adenopatie, puţin mobilă sau imobilă cu deglutiţia, cu tegumente eritematoase sau ulcerate.

Funcţional, atât clinic cât şi biochimic, se documentează eutiroidia (TSH, fT4 normale), cu excepţia tiroiditei carcinomatoase prin distrucţie foliculară. Adesea tireoglobulina este mare. Metastazarea e frecventă pulmonar, mai rar osos sau cerebral.

Din cauza extensiei tumorii şi invaziei loco-regionale, intervenţia chirurgicală asupra tiroidei este limitată la stadiile descoperite mai precoce. Rareori este posibilă o rezecţie completă.

După chirurgie urmează radioterapia externă, eventual facilitată de Doxorubicină, care permite creşterea duratei de supravieţuire la circa 1 an. Cancerul tiroidian anaplazic metastatic nu are resurse terapeutice de ordin chirurgical sau radioterapic, intervenţia fiind mai degrabă cu rol paliativ.

No No