Ciroza hepatică 2018-08-03T22:26:14+00:00

Ciroza hepatică reprezintă stadiul final de evoluţie progresivă a bolilor hepatice cronice definită morfopatologic ca un proces hepatic difuz caracterizat prin asocierea unei fibroze extensive cu transformarea nodulară a parenchimului hepatic, care dezorganizează arhitectura organului, cu diminuarea numărului hepatocitelor funcţionale. Se pot asocia infiltratul inflamator şi necroza hepatocitară.

Fibroza hepatică reprezintă o componentă constantă a cirozei, dar nu este sinonimă cu aceasta. Poate fi prezentă în absenţa transformării nodulare a parenchimului hepatic: insuficienţa cardiacă dreaptă (fibroza zonei 3), obstrucţia căilor biliare şi fibroza hepatică congenitală (fibroza zonei 1).

Nodulii de regenerare sunt insule de hepatocite care şi-au pierdut conexiunile vasculare şi biliare normale şi dezorganizează mai mult sau mai puţin profund arhitectura lobulară normală a ficatului. Prezenţa nodulilor fără fibroză, caracteristică hiperplaziei nodulare regenerative, nu constituie o ciroză.

Consecinţele fiziopatologice sunt reprezentate în principal de insuficienţa hepatocelulară şi sindromul de hipertensiune portală.

Date epidemiologice

Ciroza hepatică este o afecţiune cu răspândire mondială, afectează toate rasele, grupele de vârstă şi ambele sexe. Există diferenţe geografice privind principalii factori etiologici: consumul de băuturi alcoolice şi frecvenţa hepatitelor virale.

Ciroza hepatică a reprezentat în ultimele decenii a noua cauză de deces în lume şi a cincea cauză pentru grupa de vârstă cuprinsă între 45 şi 65 de ani. De asemenea, s-a remarcat o reducere a mortalităţii prin ciroză ca rezultat al profilaxiei cirozei alcoolice şi virale în statele occidentale şi al îmbunătăţirii strategiei terapeutice. Datele disponibile ale OMS pentru 2008 arată o cifră a mortalităţii globale de 848.000 decese prin ciroză, ceea ce o situează pe locul 13.

Există un mare număr de factori etiopatogenici posibili (tabelul 16.1). Cele mai frecvente cauze sunt reprezentate de consumul cronic de alcool şi de hepatitele cronice cu virus B, C, D.

Tabelul 16.1 Factori etiopatogenici frecvenţi ai cirozei hepatice

Factori etiopatogenici majori

Virusurile hepatitice B, C, D

Alcoolul

Factori etiopatogenici majori

Hepatita cronică autoimună

Ciroza biliară primitivă

Congestia venoasă

Insuficienţa cardiacă dreaptă

Sindromul Budd-Chiari

Pericardita constrictivă

Boala veno-ocluzivă

Boli ereditare şi metabolice

Steatohepatita non-alcoolică

Hemocromatoza Boala Wilson

Boala Wolman

Boala Gaucher

a-β-lipoproteinemia

Deficitul de α1-antitripsină

Intoleranţa la fructoză

Porfiriile

Glicogenozele tip IV

Galactozemia

Tirozinemia

Obstrucţia biliară

Ciroza biliară secundară

Cauze rare

Toxoplasmoza

Schistosomiaza

Ciroza după by-pass

Ciroza copilului indian

Medicamente şi toxice

Metotrexat

Isoniazidă

Amiodaronă

Perhexilină maleat

α-metildopa

Propilthyouracil

Inhibitori MAO

Clorura de vinii

Tetraclorura de carbon

Ciroza criptogenă (sub 10%)

Alcoolul reprezintă cea mai frecventă cauză de ciroză hepatică în majoritatea statelor dezvoltate (50-70% în Europa). Apariţia leziunilor hepatice caracteristice cirozei la consumatorii cronici de băuturi alcoolice depinde de mai mulţi factori: cantitatea, durata şi ritmicitatea consumului de alcool, sexul, factorii genetici şi nutriţionali.

La bărbaţii cu ciroză hepatică consumul mediu de alcool este de 160 g/zi timp de 8 ani, dar riscul cirogen apare la cantităţi zilnice de peste 30 g/zi la bărbaţi (risc relativ 2,4), la femei cantitatea necesară este mai mai mică.

Implicarea unor factori adiţionali în apariţia cirozei la alcoolici este evidentă din moment ce numai 20-30% din alcoolici dezvoltă ciroză hepatică. Rata eliminării alcoolului, aflată parţial sub control genetic, este invers proporţională cu riscul cirogen. Au fost descrise genotipuri asociate cu o rată mai redusă de metabolizare a alcoolului, dar asocierea este destul de slabă. Concentraţia de alcool în sânge este mai mare la femei în condiţiile consumului unei cantităţi similare, probabil datorită volumului de distribuţie mai redus şi cantităţii mai reduse de alcool-dehidrogenază gastrică.

Rolul factorului nutriţional în generarea leziunilor cirotice la alcoolici nu este în totalitate precizat. Malnutriţia protein-calorică la alcoolici este dependentă şi de mediul socio-economic de provenienţă şi contribuie la agravarea leziunilor hepatice. Alcoolul determină depleţia hepatică de aminoacizi şi enzime şi creşte necesarul zilnic hepatic de colină şi acid folic.

Virusurile hepatitice constituie încă prima cauză de ciroză hepatică în unele zone geografice din Asia şi Africa. Virusurile implicate în etiopatogenie sunt virusul hepatitic B, asociat uneori cu virusul D, precum şi virusul hepatitic C, a cărui frecvenţă este în creştere. Consumul de alcool zilnic şi imunosupresia accelerează evoluţia spre ciroză, deşi studii recente sugerează mai degrabă un efect aditiv şi nu multiplicator al alcoolului asupra virusurilor hepatitice.

Steato-hepatita non-alcoolică constituie probabil una din cauzele importante de ciroză hepatică, deşi rolul exact este dificil de evaluat. Aproximativ 20-25% din cirozele definite iniţial ca şi criptogene sunt determinate de steatohepatita metabolică. Prevalenţa în SUA pe studii bioptice este estimată între 3% şi 5%. Factorii de risc implicaţi sunt indicele de masă corporală peste 28, ALT peste dublul valorii normale, raportul AST/ALT peste 1, dislipidemia, insulino-rezistenţa şi diabetul, hipertensiunea arterială.

Alte toxice şi medicamente sunt rar implicate în etiopatogenia cirozei hepatice, în literatura de specialitate sunt citate metotrexatul, methyldopa, amiodaronă, inhibitorii de mono-amino-oxidază, isoniazida, propylthyouracil, perhexilina maleat, tetraclorura de carbon, tricloretilen, clorura de vinii etc. De obicei întreruperea expunerii determină oprirea evoluţiei leziunilor hepatice.

Cauzele autoimune includ ciroza biliară primitivă şi hepatita autoimună. Ciroza biliară primitivă este o afecţiune autoimună caracterizată prin distrugerea progresivă a căilor biliare mici şi evoluţie spre ciroză hepatică, aceasta apărând în stadiul final al bolii. Hepatitele autoimune pot determina ciroză doar în situaţia nedepistării sau eşecului terapeutic.

Cauzele metabolice de ciroză includ în principal hemocromatoza şi boala Wilson.

Cirozele criptogene sunt formele la care nu a putut fi evidenţiat nici un factor etiologic. Frecvenţa lor a scăzut odată cu dezvoltarea metodelor serologice de diagnostic pentru virusul C, testarea pentru hepatite autoimune şi recunoaşterea rolului steatohepatitelor non-alcoolice.

Elementul primordial în apariţia cirozei este reprezentat de dezvoltarea fibrozei hepatice difuze. În ciroza postnecrotică stimulii majori ai fibrogenezei sunt necroza hepatocitară şi inflamaţia.

→  fibroza se poate dezvolta sub formă de:

✦  punţi porto-portale, consecutive necrozei piecemeal în zona 1

✦  punţi centro-portale, consecutive necrozei confluente în zona 3

✦  izolată, în caz de necroză focală.

→  necroza masivă şi colapsul stromal sunt urmate de dezvoltarea de benzi groase de fibroză

→  continuarea necrozelor determină apariţia nodulilor de regenerare, de regulă mari şi neuniformi

→  depunerea fibrilelor de colagen în spaţiul Disse, situat între pereţii discontinui ai sinusoidelor hepatice şi cordoanele celulare hepatice, cu rol major în schimburile nutritive şi funcţionale ale hepatocitului; depunerea de colagen în spaţiul Disse este urmată de:

✦  formarea de membrane bazale la nivelul sinusoidelor (“capilarizarea sinusoidelor”)

✦  alterarea schimburilor sânge-hepatocite

✦  favorizarea necrozelor celulare şi hipertensiune portală.

→  apariţia nodulilor de regenerare este un mecanism compensator pentru înlocuirea hepatocitelor distruse sau nefuncţionale. Sinusoidele persistă la periferia nodulului, dar centrul acestuia este slab vascularizat ce conduce la insuficienţa nutritivă şi funcţională centronodulară.

→  sinteza excesivă de fibre de colagen în ficatul normal sinteza matricei extracelulare este realizată de către hepatocite, celule endoteliale şi celule care stochează lipide; fibroza patologică se caracterizează prin creşterea numărului celulelor producătoare de colagen, creşterea sintezei de colagen per celulă şi modificarea conţinutului matricei extracelulare care conţine mai mult colagen de tip I matur, laminină, fibronectină, glicoproteine.

→  celulele stelate sau celulele Ito creşterea producţiei de colagen se realizează atât prin fibroblaştii din jurul zonelor de necroză şi proliferare ductulară (responsabili de fibroza septală), cât şi prin celulele Ito, care prin stocare lipidică îşi modifică expresia fenotipică şi se transformă în miofibroblaşti responsabili de colagenizarea spaţiului Disse.

→  citokinele – mecanismul prin care stimulii iniţiatori ai fibrozei acţionează asupra celulelor fibrogeneratoare este realizat prin intermediul citokinelor. Acestea sunt substanţe cu roluri multiple în regenerarea şi diferenţierea celulară şi în comunicarea intercelulară. Există citokine care stimulează regenerarea hepatocitelor (epidermal growth factor = EGF, transforming growth factor-α = TGF-α, hepatocyte growth factor = HGF) şi citokine care inhibă regenerarea hepatocitară şi stimulează în schimb fibrogeneza (TGF-β1, heparin-binding growth factor – HBGF). Este posibil ca o modificare în echilibrul acestor citokine să genereze fibroza extinsă şi regenerarea nodulară.

→  apariţia şi progresia fibrozei este condiţionată de echilibrul între matrix metalo-proteinaze (MMP), cu efect antifibrotic şi resorbtiv asupra colagenului, şi inhibitorii tisulari ai metalo-proteinazelor (TIMP). În ciroza hepatică activitatea matrix metaloproteinazelor este redusă, iar inhibitorii tisulari ai metaloproteinazelor au activitate crescută.

→  fibroza precoce este reversibilă, fapt demonstrat de studiile terapeutice care utilizează tratamente antivirale pentru hepatita B sau C sau de studiile la pacienţii cu boală hepatică alcoolică, care au evidenţiat regresia fibrozei ca rezultat al dispariţiei expunerii la agentul etiologic. Catabolizarea fibrelor colagene este posibilă dacă acestea sunt recente (’’colagen senzitiv”), dacă cantitatea totală de colagen nu este mare sau dacă există o creştere a matrix metaloproteinazelor asociată eventual cu reducerea inhibitorilor de metaloproteinaze.

→  regenerarea nodulară este un fenomen ireversibil, ca şi fibroza avansată (ciroza constituită este ireversibilă).

Macroscopic

  • ficatul cirotic este dur, cu marginea inferioară ascuţită şi contur neregulat
  • există forme de ciroză hepatică cu ficat mare (hipertrofice) şi forme cu ficat subdimensionat (atrofice).
  • au fost descrise forme macronodulare (majoritatea nodulilor peste 3 mm), micronodulare (mai frecvent alcoolice) şi mixte.
  • formele micronodulare pot evolua în timp către forma macronodulară.
  • ficatul are culoare galben-aurie (componentă steatozică), brun-verzuie (exces de bilirubină) sau roşcată, aspectul suprafeţei fiind caracteristic nodular.

Microscopic

Ciroza hepatică prezintă, indiferent de etiologie, patru elemente caracteristice:

1. dezorganizarea arhitecturii lobulare şi vasculare

2. fibroza hepatică

─  în ciroza postnecrotică, poate fi sub formă de punţi porto-portale şi porto-centrolobulare (bridging fibrosis), care fragmentează parenchimul în pseudo-lobuli cu funcţionalitate redusă

─  în forma alcoolică şi obstrucţiile venoase, fibroza debutează la nivelul zonei 3 peri-venulare,

─  în hemocromatoză, hepatită cronică, ciroză biliară, fibroza debutează la nivelul spaţiilor porte.

─  există forme cu septuri complete sau incomplete;

3. regenerarea nodulară

─  este o caracteristică esenţială a cirozei hepatice

─  nodulii au originea în pseudolobulii formaţi prin fragmentarea parenchimului sau lobulii hepatici intacţi, sunt lipsiţi de regulă de venă centrolobulară şi nu prezintă sinusoide centrale;

─  vascularizaţia este arterială, deci în principal nutritivă, şi este distorsionată prin fibroză şi compresiune şi contribuie la hipertensiunea portală şi perturbarea funcţionării eficiente a hepatocitelor;

4. necroza hepatocitară

─  uneori minimă, este determinată de acţiunea factorilor etiologici, dar şi de ischemie prin alterarea microcirculaţiei.

─  se asociază cu caracterul de ciroză hepatică activă, în care distrucţia hepatocitară continuă şi reduce progresiv rezervele funcţionale;

─  alterarea arhitecturii hepatice este o consecinţă a modificărilor anterioare.

─  lobulii hepatici sunt fragmentaţi sau distorsionaţi;

─  se pierd raporturile esenţiale între hepatocite şi vasele portale şi hepatice

─  există şi stadii incomplete ale distorsiunii arhitecturii hepatice, cu cruţarea unor sectoare, cum se întâmplă în ciroza biliară (zona centrolobulară este mult timp intactă) sau în ciroza cardiacă (spaţiul port este mult timp normal).

Leziunile asociate cirozei includ inflamaţia (ciroză activă), steatoza şi modificările ductelor biliare.

Prezenţa hialinului extracelular şi intracelular sub forma corpilor Mallory este sugestivă pentru etiologia alcoolică.

Depozitele de Fe intrahepatocitar sunt caracteristice hemocromatozei, dar se pot întâlni şi în ciroza alcoolică.

Diminuarea severă a numărului ductelor biliare sugerează ciroza biliară primitivă.

Consecinţele instalării cirozei hepatice sunt reprezentate de apariţia insuficienţei hepatocelulare sau decompensării metabolice, a hipertensiunii portale şi alterărilor hemodinamicii.

Insuficienţa hepatocelulară

►  componenta cantitativă reducerea numărului şi funcţiei hepatocitelor

►  componenta calitativă alterarea schimburilor funcţionale sânge-hepatocit prin capilarizarea sinusoidelor, distorsionarea vasculară datorată fibrozei şi funcţionalitatea redusă a nodulilor de regenerare.

✦  ficatul este principalul organ implicat în metabolismele intermediare. Perturbarea funcţionalităţii sale se va exprima la nivelul metabolismelor protidic, glucidic, lipidic şi hidromineral.

✦  perturbarea metabolismului proteic se manifestă prin scăderea sintezei de albumină, de factori ai coagulării (complexul protrombinic), tulburări în ureogeneză cu creşterea amoniemiei, tulburări în metabolismul şi circulaţia acizilor biliari, precum şi perturbări în degradarea unor hormoni şi în metabolismul unor aminoacizi, cu creşterea concentraţiei tirozinei, fenilalaninei şi metioninei.

✦  alterarea metabolismului glucidic se exprimă prin tulburarea metabolismului glucozei, cu apariţia diabetului hepatogen şi perturbări în metabolismul galactozei.

✦  colesterolul seric scade prin insuficienţă hepatică şi poate fi crescut în ciroza biliară primitivă prin colestază.

✦  trigliceridele pot creşte în cirozele alcoolice şi sindromul Zieve.

Hipertensiunea portală din ciroză

►  componenta mecanică distorsiunea vasculară prin capilarizarea şi stenozarea sinusoidelor, fibroza pericentrovenulară şi compresiunea venei centrolobulare prin benzi de fibroză şi macronoduli.

►  componenta dinamică vasculară contracţia celulelor musculare netede din pereţii vasculari, a celulelor stelate activate şi miofibroblaştilor, precum şi de perturbarea echilibrului la nivelul circulaţiei intrahepatice între substanţele vasodilatatoare (NO) şi vasoconstrictoare (endotelina, angiotensina, leucotriene, vasopresina), cu predominanţa vasoconstricţiei intrahepatice.

►  consecinţa este staza prelungită mezenterică (cu creşterea presiunii hidrostatice şi favorizarea ascitei) şi splenică (splenomegalie congestivă) şi deschiderea unor anastomoze porto-sistemice către venele cave.

►  apar astfel varicele esofagiene şi gastrice (care drenează sângele prin venele gastrice şi esofagiene în vena azygos), circulaţia colaterală pe flancurile abdomenului, hemoroizii (drenează prin venele hemoroidale inferioare în vena cavă inferioară) şi colaterale peritoneale şi retroperitoneale (ce pot determina hemoperitoneu sau hematom retroperitoneal).

Tulburările hemodinamice

►  se caracterizează prin vasodilataţie generalizată, inclusiv la nivel splanhnic precum şi prin status circulator hiperdinamic cu creşterea debitului cardiac.

►  vasodilataţia generalizată conduce la hipotensiune arterială.

►  rinichiul, spre deosebire de celelalte teritorii vasculare, prezintă vasoconstricţie care poate genera sindrom hepatorenal.

Mecanismul de apariţie a ascitei în ciroza hepatică

►  hipertensiunea portală este elementul iniţiator  aceasta determină sechestrarea unui volum din ce în ce mai mare de sânge în circulaţia splanhnică venoasă, fapt ce creşte presiunea hidrostatică la nivelul sinusoidelor hepatice şi capilarelor intestinale şi favorizează astfel transvazarea fluidului în peritoneu prin mecanism Frank-Starling, la care contribuie şi reducerea presiunii oncotice prin hipoalbuminemie.

►  transvazarea proteinelor este posibilă numai la nivelul sinusoidelor hepatice, în timp ce fluidul transvazat la nivelul capilarelor intestinale este sărac proteic şi diluează ascita, fapt ce favorizează parţial reabsorbţia prin reducerea gradientului presiune hidrostatică-oncotică.

►  congestia splanhnică este accentuată prin vasodilataţie ca rezultat al predominanţei locale de agenţi bioumorali vasodilatatori.

►  vasodilataţia arteriolară şi distribuţia predominant splanhnică a volemiei determină activarea de mecanisme bioumorale de compensare a hipovolemiei relative; aceste mecanisme determină retenţie hidrosalină.

►  circulaţia limfatică încearcă iniţial să reabsoarbă cantitatea crescută de fluid peritoneal, însă depăşirea capacităţii de reabsorbţie determină creşterea progresivă a ascitei.

Manifestările clinice ale cirozei hepatice sunt determinate de cele două sindroame fiziopatologice majore: insuficienţa hepatocelulară şi hipertensiunea portală.

În stadiul compensat acuzele sunt de cele mai multe ori vagi şi nespecifice: astenie fizică, inapetenţă, balonări, greaţă, sau manifestări hemoragice minore (epistaxis, gingivoragii). Simptomatologia poate fi sugestivă pentru instalarea cirozei hepatice la pacienţii cunoscuţi cu hepatită cronică, dar de cele mai multe ori este neglijată şi boala evoluează către decompensarea portală şi/sau parenchimatoasă.

Examenul clinic pune în evidenţă hepatomegalie cu consistenţă crescută, suprafaţă neregulată şi marginea inferioară ascuţită asociată de cele mai multe ori cu splenomegalie. Pot fi prezente steluţe vasculare şi eritroza palmară, dar, în general, semnele cutaneo-mucoase de insuficienţă hepatocelulară sunt reduse.

Ciroza hepatică decompensată prezintă de regulă o simptomatologie mai bine exprimată.

Acuzele cele mai frecvente vizează instalarea ascitei cu oligurie, mărirea de volum a abdomenului şi icterul sclerotegumentar. Mai pot fi prezente scăderea ponderală cu diminuarea maselor musculare şi astenia fizică. Există pacienţi care se prezintă la medic cu ocazia complicaţiilor.

La examenul obiectiv se identifică semnele aparţinând celor două sindroame majore.

1. Sindromul de insuficienţă hepatocelulară cuprinde mai multe categorii de manifestări:

✫  alterarea stării generalecu astenie fizică şi intelectuală, diminuarea capacităţii de muncă, scădere ponderală, anorexie şi malnutriţie datorită consumului de alcool. În timp apare reducerea maselor musculare, în special la nivelul centurilor scapulare şi pelvine.

✫  modificările cutaneo-mucoase

→  icterul poate fi minim sau chiar absent în ciroza hepatică compensată. Principalul mecanism este reprezentat de incapacitatea de metabolizare a bilirubinei. Se poate adăuga o componentă hemolitică datorată scăderii duratei de viaţă a hematiilor. Au fost notate forme colestatice de icter în special în cirozele biliare, dar şi în cazul asocierii hepatitei alcoolice severe.

→  steluţele vasculare sunt localizate în teritoriul venei cave superioare, frecvent la nivelul feţei, regiunii cervicale, toracelui şi feţei dorsale a mâinii. Sunt formate dintr-o arteriolă centrală de la care pleacă numeroase vase de dimensiuni mici. Evoluează în paralel cu gradul insuficienţei hepatice. Pot apărea tranzitor în hepatite acute virale, în sarcină, în hepatite cronice active sau la copii.

→  eritemul palmar apare ca o coloraţie roşie strălucitoare la nivelul palmelor, în special al eminenţelor tenară şi hipotenară şi al pulpei degetelor. Mucoasa bucală este carminată; pot apărea ragade la comisura bucală prin deficit de riboflavină.

→  petele albe pot apărea la nivelul braţelor, fiind considerate premergătoare steluţelor vasculare.

→  unghiile albe se întâlnesc la 80% dintre pacienţii cu ciroză hepatică. Apar bilateral, în special la police şi index şi se datorează opacifierii patului unghial uneori până la dispariţia lunulei.

✫  modificările endocrine

→  au fost descrise mai ales la pacienţii de sex bărbătesc

─  scăderea libidoului şi a potenţei, sterilitate, atrofie testiculară, pierderea pilozităţii axilare şi toracice şi dispoziţia de tip feminin a celei pubiene.

─  hipertrofia de prostată este mai puţin frecventă comparativ cu populaţia generală.

─  ginecomastia, câteodată unilaterală, poate fi determinată atât de ciroză, cât şi de tratamentul prelungit cu spironolactonă.

→  modificările endocrine la sexul femeiesc sunt mai rare şi mai puţin studiate

─  infertilitate, tulburări ale menstruaţiei, de regulă cu diminuarea acesteia, atrofie uterină şi mamară şi reducerea ţesutului adipos la nivel mamar şi pelvin.

─  tulburările dinamicii sexuale au fost constatate doar în cazurile de ciroză alcoolică.

─  principalele mecanisme incriminate sunt creşterea raportului estrogeni liberi/testosteron liber plasmatic, în principal prin creşterea legării testosteronului de globulina transportoare (SHBG), modificările sensibilităţii organelor ţintă prin creşterea concentraţiei receptorilor pentru estrogeni şi scăderea concentraţiei celor pentru testosteron.

✫  sindromul hemoragipar poate reflecta insuficienţa hepatocelulară prin scăderea sintezei de factori din complexul protrombinic (factorii II, V, VII, IX, X), prin reducerea sintezei proteice cu diminuarea rezistenţei peretelui vascular sau trombocitopenia.

✫  febra se poate datora unor infecţii, endotoxinemiei sau citolizei hepatice.

✫  foetorul hepatic apare ca un miros dulceag al respiraţiei pacienţilor cu insuficienţă hepatică acută sau cronică. A fost corelat cu concentraţia urinară crescută a metil-mercaptanului produs din metionina intestinală în condiţiile insuficienţei capacităţii de detoxifiere a ficatului

✫  modificările ficatului şi splinei constau în hepatomegalie dură, cu margine inferioară ascuţită, suprafaţă neregulată, asociată la majoritatea pacienţilor cu splenomegalie. Ficatul devine atrofic în fazele avansate ale bolii.

✫  ascita

→  devine decelabilă la cantităţi de peste 1-1,5 l prin inspecţie (abdomen etalat pe flancuri, deplisarea cicatricii ombilicale) şi percuţie (matitate declivă)

→  debutul este cel mai frecvent insidios; apariţia bruscă se întâlneşte în caz de hemoragie digestivă, infecţii acute, şoc, insuficienţă hepatică acută.

→  în cantităţi mari, abdomenul devine bombat, ce contrastează cu hipotrofia musculară, iar ficatul şi splina pot fi palpabile prin balotare.

→  adesea apariţia ascitei este precedată de meteorism abdominal.

→  după cantitatea de lichid ascita poate fi:

─  grad 1 (cantitate mică, decelabilă prin ultrasonografie)

─  grad 2 sau în cantitate medie (produce distensia abdomenului pe flancuri, semnul valului este prezent – precuţia laterală determină aspect de val controlateral)

─  grad 3 (voluminoasă, distensia abdominală este semnificativă cu deplisarea ombilicului). Unii pacienţi asociază hidrotorax uni- sau bilateral (mai frecvent pe partea dreaptă); acesta apare prin defecte diafragmatice care permit ascitei să ascensioneze în torace ca rezultat al presiunii intratoracice negative.

✫  edemele apar prin mecanism hipoproteinemic, sunt declive, albe, moi, pufoase, se pot extinde la coapse, sacrat, peno-scrotal.

2. Hipertensiunea portală

✫  se manifestă prin splenomegalie congestivă şi circulaţie colaterală externă şi internă (varice esofagiene, gastrice, hemoroizi).

✫  circulaţia colaterală externă se poate vizualiza sub forma unor vase dilatate periombilical cu aspect de “cap de meduză” sau pe flancurile abdomenului; uneori se poate asculta la nivelul circulaţiei periombilicale un murmur (sindromul Cruveiller-Baumgarten).

✫  apariţia ascitei semnifică decompensarea portală.

✫  perturbările hemodinamice se exprimă prin hipotensiune arterială datorită unei vasodilataţii generalizate cu excepţia teritoriului renal. Debitul cardiac este crescut. Manifestări particulare la nivel renal şi pulmonar constituie sindromul hepatorenal, respectiv hepatopulmonar.

Explorările biochimice

►  citoliza hepatică este moderată, exprimată prin concentraţii serice uşor crescute ale aminotransferazelor. Pot exista şi cazuri fără citoliză;

►  insuficienţa hepatică se exprimă prin reducerea albuminemiei şi a nivelului proteinelor totale serice, precum şi prin scăderea indicelui de protrombină care nu se corectează prin administrare de vitamina K. Colesterolul total şi mai ales cel esterificat sunt scăzute în plasmă. Fibrinogenul seric este scăzut;

►  bilirubina serică este de regulă crescută. Hiperbilirubinemia este cel mai frecvent de tip hepatocelular, cu creşterea ambelor componente, dar cu predominanţa celei conjugate. Icterul este colestatic în cirozele biliare, dar şi în unele cazuri de ciroză alcoolică. Fosfataza alcalină poate fi crescută, de obicei până la dublul valorii normale. Gamma-glutamil-transferaza (GGT) este crescută în colestază şi la pacienţii alcoolici;

►  hiper-γ-globulinemia este frecventă, de regulă de tip policlonal. Apare prin alterarea capacităţii hepatice de epurare a antigenelor intestinale cu endotoxinemie sistemică;

►  modificările hematologice includ anemia, predispoziţia la infecţii prin alterări ale numărului şi funcţiei leucocitelor şi tulburările hemostazei.

►  perturbările glicemiei sunt frecvente în ciroză hepatică. Diabetul zaharat se asociază în 6-25% din cazurile de ciroză, în special în cazurile determinate de alcool, hepatită C şi hemocromatoză. Insuficienţa hepatică severă se poate asocia cu hipoglicemie.

►  amoniemia este crescută la pacienţii cu encefalopatie.

►  imunoelectroforeza poate evidenţia creşterea IgG în cirozele hepatice virale, IgA în formele alcoolice şi IgM în ciroza biliară primitivă.

►  explorarea virusologică poate evidenţia antigenul HBs, anticorpii anti-VHC sau anti-VHD (aceştia din urmă obligatoriu în prezenţa antigenului HBs). Determinarea nivelului ADN-VHB şi ARN-VHC prin PCR poate fi utilă pentru iniţierea terapiei antivirale în cirozele B sau C. Introducerea schemelor terapeutice fără interferon creează premise pentru tratamentul formelor decompensate.

Examenul lichidului de ascită

Este foarte important pentru a preciza etiologia cirotică sau în suspiciunea de peritonită bacteriană spontană.

Lichidul poate fi serocitrin (cel mai frecvent), seroicteric sau serohemoragic. Cel mai important criteriu de diagnostic în favoarea etiologiei cirotice îl reprezintă gradientul de albumină ser-ascită de peste 1,1.

Ascita din ciroza necomplicată are celularitate săracă şi predominant mononucleară; prezenţa PMN peste 250/mmc sau cultura pozitivă monomicrobiană certifică peritonită bacteriană spontană (chiar dacă este prezent doar unul din criterii) şi impune tratamentul antibiotic.

Explorările morfologice

►  ecografia abdominală este una dintre metodele cele mai folosite în diagnosticul cirozei hepatice.

✫  modificările ecografice sugestive pentru diagnostic includ aspectul arhitecturii hepatice, prezenţa hipertensiunii portale şi apariţia ascitei.

✫  Structura ecografică a ficatului cirotic este neomogenă. În formele alcoolice ecogenitatea este accentuată datorită steatozei. Conturul este neregulat, mai evident în prezenţa ascitei.

✫  Nodulii de regenerare pot fi vizualizaţi ecografic doar la dimensiuni mari, sunt de regulă hipoecogeni şi pun adesea probleme de diagnostic diferenţial cu cancerul hepatic.

✫  Peretele colecistului este îngroşat cu aspect de ’’dublu contur” datorită hipoproteinemiei.

✫  Litiaza veziculară este frecventă.

✫  Hipertensiunea portală este demonstrată de calibrul crescut al venei porte în hilul hepatic, al venei splenice sau mezenterice superioare, prin prezenţa splenomegaliei şi a dilataţiilor venoase în hil, vizualizarea unor anastomoze porto-cave şi prezenţa ascitei.

►  examenul Doppler determină velocitatea şi direcţia fluxului în vena portă şi poate evidenţia prezenţa trombozei de venă portă;

►  tomografia computerizată este utilă mai ales în diagnosticul cancerului hepato- celular asociat cirozei hepatice. Poate evidenţia creşterea dimensiunilor ficatului în formele hipertrofice, suprafaţa neregulată datorită nodulilor, prezenţa steatozei sau creşterea densităţii spontane datorită depozitelor de fier. Administrarea de substanţă de contrast poate evidenţia circulaţia colaterală;

►  laparoscopia vizualizează direct aspectul ficatului;

►  biopsia hepatică este utilă în special în formele intermediare între hepatită cronică şi ciroză. Oferă date sugestive pentru etiologie şi precizează gradul de activitate. Este contraindicată în caz de ascită voluminoasă şi tulburări majore de coagulare;

►  endoscopia digestivă superioară pune în evidenţă prezenţa semnelor de hipertensiune portală: varice esofagiene, varice gastrice (mai rare), gastropatie portal hipertensivă. Prezenţa acestora nu este obligatorie la toţi pacienţii cu ciroză hepatică. Există şi posibilitatea apariţiei de varice cu altă localizare (duodenală, colonică, jejunală/ileală, ano-rectală = hemoroizi simptomatici).

Evaluarea non-invazivă a fibrozei hepatice

Evitarea puncţiei biopsie hepatică (cu riscurile sale) a determinat elaborarea unor scoruri bazate pe diverşi markeri biochimici sau pe duritatea ţesutului hepatic (de tip Fibroscan). Tabelul 16.2 cuprinde cele mai utilizate teste biochimice pentru estimarea neinvazivă a fibrozei.

Tabelul 16.2 – Teste neinvazive pentru evaluarea fibrozei hepatice

Denumire

Componente

Forns

APRI

PGA index

Fibrotest

Fibrospect

ELF

FPI

Trombocite, GGT, colesterol

AST, trombocite

Trombocite, GGT, apolipoproteina A

GGT, haptoglobina, bilirubina, apolipoproteina A, α2-macroglobulina

Acid hialuronic, TIMP-1 (tissue inhibitors metaloproteinase-1), α2-macroglobulina

Vârsta, proteinele matricei extracelulare

AST, colesterol, indicator de insulinorezistenţă

Ciroza hepatică de etiologie virală

Reprezintă principala formă etiologică în Asia şi Africa. Ciroza este cel mai frecvent macronodulară, iar splenomegalia este uneori importantă. Evoluţia este progresivă în absenţa tratamentului antiviral.

Rata apariţiei cirozei hepatice în infecţia cu virus B este condiţionată de gradul de activitate, apreciat cu ajutorul markerilor de replicare virală sau histologic. Suprainfecţia cu virus D, consumul de alcool sau expunerea la alte toxice hepatice accelerează evoluţia; efectul este doar aditiv şi nu multiplicator.

Formele HBs pozitive au în general evoluţie mai rapidă.

Pentru virusul C factorii care determină evoluţia spre ciroză sunt sexul bărbătesc, imunosupresia, coinfecţia HIV sau VHB, consumul de alcool peste 50 g zilnic şi indicele de masă corporală crescut.

Clearance-ul antigenului HBs se poate nota spontan (foarte rar) sau sub tratament. Formele determinate de virusul C sunt mai puţin evidente clinic până în stadii avansate; nivelul aminotransferazelor nu se corelează cu activitatea bolii. Clearance-ul antigenului HBs se poate nota spontan (foarte rar) sau sub tratament.

Ciroza hepatică alcoolică

Este forma etiologică cea mai frecventă în statele dezvoltate. Ciroza este de regulă micronodulară. Cantitatea de fier intrahepatic poate fi crescută datorită absorbţiei crescute, conţinutului crescut de Fe din vin şi hemolizei.

Tabloul clinic este cel caracteristic, la care se adaugă semnele etilismului cronic. Prezenţa hipertrofiei parotidiene, a retracţiei Dupuytren, a pancreatitei cronice calcifiante, a tulburărilor de memorie şi de concentrare, a iritabilităţii, halucinaţiilor, tremurăturilor extremităţilor este sugestivă pentru diagnosticul etiologie.

Ginecomastia, tulburările sexuale şi denutriţia sunt mai frecvente în ciroza alcoolică. Splenomegalia este mai puţin marcată în comparaţie cu formele virale. Icterul colestatic poate fi prezent la unii pacienţi, prin steatoza microveziculară masivă în zona 3 sau hepatită alcoolică asociată.

Explorările paraclinice sugestive pentru etiologia alcoolică sunt raportul AST/ALT peste 2, creşterea disproporţionată a γ-glutamil-transpeptidazei comparativ cu bilirubina şi predominanţa IgA în imunoelectroforeză, markeri asociaţi cu sensibilitate şi specificitate de peste 90%.

Prognosticul este de obicei mai bun comparativ cu cirozele de etiologie virală, în condiţiile abstinenţei. Continuarea consumului, indicele crescut de masă corporală şi hiperglicemia constituie factori de risc pentru progresia bolii.

Ciroza biliară primitivă

Etiopatogenie

Este o afecţiune de cauză necunoscută, caracterizată prin distrucţia progresivă a canaliculelor biliare intrahepatice. Mulţi autori preferă termenul de “colangită cronică destructivă nesupurativă”, deoarece leziunile de ciroză se constituie doar în stadiul IV al bolii. Etiopatogenia bolii nu este complet elucidată.

Mecanismul producerii leziunilor este reprezentat de citotoxicitatea prin limfocite T citolitice cu restricţie HLA clasa II. Ţinta mecanismului citotoxic este un antigen-self din epiteliul canaliculelor biliare.

Markerii imunologici ai bolii sunt anticorpii antimitocondriali M2. Ţinta acestora este situată la nivelul membranei mitocondriale, în complexul piruvat-dehidrogenazei. Au fost identificate 4 antigene în acest complex; două dintre ele, E2 şi proteina X, sunt specifice pentru boală. Anticorpii anti M2 au o sensibilitate de 98% şi o specificitate de 95%.

Rolul anticorpilor antimitocondriali în patogenia bolii nu este cunoscut exact. Una dintre ipoteze sugerează o reacţie încrucişată între antigene entero-bacteriene (de origine intestinală sau urinară) similare structural cu antigenele E2 şi E 3, cu transformarea clonelor T-self (interzise) în clone active şi apariţia răspunsului citotoxic.

Epidemiologie

Boala este răspândită în întreaga lume. Prevalenţa este estimată la 1% din totalul cirozelor hepatice. Există agregare familială; 90% dintre pacienţi sunt femei, fără a exista o explicaţie. Debutul este cel mai frecvent între 40 şi 60 de ani.

Diagnostic

Există cazuri asimptomatice diagnosticate cu ocazia investigării altor boli autoimune, când se decelează anticorpi antimitocondriali.

Simptomul de debut este în majoritatea cazurilor pruritul, care poate precede instalarea icterului cu până la doi ani. Icterul este colestatic, se însoţeşte de steatoree şi urini hipercrome. Consecinţele colestazei sunt xantoamele cutanate, malabsorbţia vitaminelor A, D, E, K cu apariţia osteoporozei şi a fracturilor pe os patologic, precum şi scăderea lentă în greutate.

Se mai pot întâlni astenia fizică, ulcerul duodenal, uneori hemoragic, precum şi o pigmentare cutanată predominant la degete, membre inferioare şi periarticular. Ocazional poate apărea neuropatie periferică xantomatoasă.

Leziunile de ciroză hepatică se dezvoltă tardiv, iar carcinomul hepatocelular este rar. În 2/3 din cazuri ciroza biliară se asociază cu afecţiuni extrahepatice, frecvent de natură autoimună: colagenoze, în special sindromul sicca (75%), tiroidite autoimune, capilarită autoimună, glomerulonefrită membranoasă, lichen plan, colită ulcerativă.

Explorări paraclinice

Explorările biologice evidenţiază icter colestatic cu hiperbilirubinemie conjugată, adesea în jur de 2 mg% în momentul debutului clinic, fosfatază alcalină şi γ-glutamil-transpeptidază (GGT) crescute şi hipercolesterolemie.

În fazele iniţiale colestaza este anicterică. Hiper-γ-globulinemia cu creşterea IgM şi prezenţa anticorpilor antimitocondriali M2 confirmă diagnosticul. În 27% din cazuri se pot decela anticorpi antinucleari.

Ecografía abdominală elimină colestaza extrahepatică, prin evidenţierea calibrului normal al căii biliare principale şi absenţa dilataţiilor de căi biliare intrahepatice.

Biopsia hepatică confirmă diagnosticul. Există patru stadii histologice ale bolii:

stadiul I se caracterizează prin leziuni ductulare de tip inflamator,

stadiul II de proliferare ductulară şi persistenţa inflamaţiei,

stadiul III este dominat de apariţia flbrozei, inflamaţia diminuă

stadiul IV este cel de ciroză. Cuprul este depozitat la nivelul ficatului într-o formă netoxică.

Diagnosticul pozitiv este sugerat de colestaza anicterică sau icterică precedată de prurit la o femeie de vârstă mijlocie, cu IgM crescute şi este confirmat prin prezenţa anticorpilor antimitocondriali şi eventual biopsie hepatică.

Diagnosticul diferenţial se face cu colestaza extrahepatică, colangita sclerozantă (anticorpii antimitocondriali sunt absenţi, colangiografia endoscopică retrogradă evidenţiază neregularităţi ale căilor biliare intrahepatice), colestaza medicamentoasă, reversibilă la întreruperea tratamentului, hepatita cronică de altă cauză, sarcoidoza cu granuloame hepatice.

Prognostic și tratament

Prognosticul şi evoluţia depind de forma asimptomatică sau simptomatică a bolii. Formele asimptomatice au prognostic şi evoluţie foarte variabile.

Există pacienţi care nu devin niciodată simptomatici şi care au o durată de viaţă similară populaţiei generale. În alte cazuri boala evoluează progresiv.

Speranţa de viaţă depăşeşte de regulă 10 ani. Principalul factor predictiv al supravieţuirii în formele simptomatice este concentraţia bilirubinei serice.

Stadiul final al bolii se caracterizează prin intensificarea icterului, apariţia hipertensiunii portale şi insuficienţei hepatocelulare.

Măsurile generale de tratament cuprind aportul de trigliceride cu lanţ mediu şi vitamine liposolubile.

Pruritul poate fi controlat cu colestiramină sau antihistaminice.

Osteoporoza necesită preparate de calciu, vitamina D şi calcitonină.

Singurul tratament medical cu eficienţă demonstrată este acidul ursodeoxicolic administrat în doze de 10-15 mg/kc/zi.

Corticoterapia, D-penicilamina, azatioprina, clorambucilul, ciclosporina sau colchicina au fost abandonate datorită beneficiilor incerte pe termen lung şi efectelor adverse.

Transplantul hepatic este indicat în faze avansate.

Ciroza biliară secundară

Poate apărea în evoluţia obstrucţiilor biliare cronice de cauză intrahepatică sau extrahepatică. Se apreciază că pentru apariţia cirozei este necesară prezenţa colestazei de cel puţin 6 luni.

Cauzele cirozei biliare secundare sunt intrahepatice şi extrahepatice.

Colangita sclerozantă primară este o cauză importantă de colestază intrahepatică şi de ciroză biliară; ciroza apare la majoritatea pacienţilor după 10 ani de evoluţie. Ciroza biliară în fibroza chistică este simptomatică doar în 3-5% din cazuri, dar colestaza şi modificările histologice de ciroză biliară focală sunt prezente la un sfert dintre pacienţi. Malformaţiile congenitale de tipul atreziei căilor biliare sunt grave.

Tabloul clinic asociază colestaza şi steatoreea cu malabsorbţie şi deficienţe ale vitaminelor liposolubile. În stadiile iniţiale tabloul clinic este cel al cauzei colestazei.

Ecografía abdominală evidenţiază dilataţia căii biliare principale şi a căilor biliare intrahepatice în colestaza extrahepatică.

Colangiopancreatografia endoscopică retrogradă permite diagnosticul colangitei sclerozante sau al malformaţiilor de căi biliare.

Tratamentul de bază este reprezentat de îndepărtarea obstacolului sau ocolirea acestuia prin drenaj biliar sau implantare de proteză (stent). Colestaza intrahepatică este rar curabilă chirurgical. Combaterea pruritului şi a deficitelor vitaminice sunt similare cirozei biliare primitive. Tratamentul cu acid ursodeoxicolic nu este eficient. Stadiile avansate beneficiază de transplant.

Hemocromatoza reprezintă acumularea în exces de fier în organism cu depunerea acestuia în diverse organe. Forma genetică este o afecţiune ereditară cu transmitere autozomal recesivă, iar forma secundară (câştigată) apare în cadrul unei alte boli (anemie hemolitică, anemie sideroblastică, boala hepatică alcoolică, porfiria cutanată tardivă, hemodializa cronică etc.).

Manifestările clinice apar frecvent la vârsta adultă. Femeile au un tablou clinic mai estompat datorită mecanismului fiziologic de pierdere de fier. Manifestările asociază pigmentare bronzată prin depunere de fier şi melanină la nivel cutanat, hepatomegalie cu insuficienţă hepatocelulară, diabet zaharat la aproximativ 2/3 din cazuri prin depozite pancreatice de fier, cardiomiopatie prin depozit de fier şi afectare articulară predominant pe articulaţii mici. Depozitele de fier la nivelul gonadelor pot determina manifestări de hipogonadism.

Diagnosticul se bazează pe confirmarea excesului de fier, prin creşterea coeficientului de saturare al transferinei peste 50% la femei şi 60% la bărbaţi, a nivelului crescut al feritinei şi sideremiei şi prin puncţia biopsie hepatică. Depistarea neinvazivă a încărcării hepatice cu fier se poate face prin tehnici imagistice de rezonanţă magnetică. Riscul de hepatocarcinom este foarte mare.

Boala Wilson este o afecţiune autozomal recesivă produsă prin acumularea cuprului în organism, cu apariţia cirozei hepatice, manifestărilor neurologice (degenerare bilaterală a nucleilor bazali) şi inelului pigmentar maroniu-verzui la periferia corneei (inel Kayser-Fleisher).

Tabloul clinic asociază semne de afectare hepatică (hepato-splenomegalie, insuficienţă hepatică şi în timp hipertensiune portală) şi manifestări neurologice (tulburări kinetice cu tremor, mişcări involuntare, disartrie, distonie, sindrom pseudobulbar). Hepatita acută sau cronică pot apărea în decursul evoluţiei.

Depozitele oculare de cupru la nivelul limbului sclero-cornean în membrana Descemet constituie inelul Keyser-Fleischer localizat iniţial la polul superior, precum şi la nivelul cristalinului cu apariţia cataractei.

Alte manifestări includ afectare renală cu aminoacidurie şi litiază renală, afectare musculo-scheletală cu osteoporoză şi artrite, hemoliză intravasculară şi modificări endocrine.

Diagnosticul este susţinut de creşterea excreţiei urinare a cuprului peste 100 g/24 ore, scăderea ceruloplasminei serice sub 20 mg% şi creşterea cuprului hepatic peste 250 g/g ţesut uscat.

Se bazează pe simptomele şi semnele de hipertensiune portală şi de insuficienţă hepatocelulară şi este confirmat prin explorările paraclinice.

Diagnosticul diferenţial

În stadiul compensat ciroza hepatică trebuie diferenţiată de alte afecţiuni care evoluează cu hepatomegalie şi/sau splenomegalie.

Hepatita cronică se caracterizează prin hepatomegalie cu marginea inferioară rotunjită şi nu ascuţită ca în ciroză; consistenţa nu este atât de dură. Prezenţa sindromului de hipertensiune portală în ciroză contribuie la diagnosticul diferenţial. Există forme intermediare care necesită biopsie sau evaluarea non-invazivă a fibrozei pentru precizarea diagnosticului.

Hepatosteatoza apare în majoritatea cazurilor la consumatorii cronici de alcool, fără splenomegalie, iar suprafaţa ficatului este regulată. Ecografic ficatul apare hiperecogen, cu contur regulat, atenuare posterioară, pseudodilataţii de tip venos. Modificările biochimice sunt minime sau absente.

Hepatita alcoolică se poate prezenta cu tablou asemănător cirozei hepatice; uneori cele două leziuni se pot asocia. Formele grave pot prezenta hipertensiune portală tranzitorie, ascită sau encefalopatie hepatică. Leucocitoza, creşterea semnificativă a aminotransferazelor, caracterul reversibil al leziunilor pledează pentru hepatita alcoolică. O parte din cazuri pot evolua către ciroză.

Cancerul hepatic se caracterizează prin hepatomegalie dură, dureroasă spontan şi la palpare, cu suprafaţa boselată. Formele primitive se asociază de regulă cu ciroza hepatică, în special virală. Alfafetoproteina este crescută în majoritatea cazurilor, cu excepţia celor incipiente. Explorările imagistice precizează diagnosticul.

Hepatomegalia de stază apare în afecţiuni însoţite de insuficienţă cardiacă dreaptă. Are consistenţă moale, este sensibilă la palpare şi prezintă reflux hepatojugular. Evoluţia este paralelă cu gradul insuficienţei cardiace. Nu se asociază cu splenomegalie.

În stadiul decompensat ciroza hepatică trebuie diferenţiată de alte cauze ale ascitei, în special de ascita neoplazică, tuberculoasă şi cea din insuficienţa cardiacă. Gradientul de albumină ser-ascită are valori sub 1,1 în formele neoplazice sau tuberculoase; examenul citologic evidenţiază celule diskariotice în multe cazuri de ascită neoplazică şi procent foarte mare de limfocite în peritonita tuberculoasă; dozarea CEA în lichid, examenul imunocitochimic, adenozindezaminaza sau PCR pentru bacilul Koch pot clarifica diagnosticul, deşi există forme la care doar laparoscopia cu biopsie peritoneală stabilesc etiologia ascitei.

Ciroza hepatică este o afecţiune cronică, de regulă progresivă. Combaterea acţiunii factorului etiologic şi tratamentul aplicat pot determina regresia leziunilor hepatice, inclusiv a fibrozei recente.

Evoluţia cirozei hepatice este variabilă. Există forme care rămân compensate timp îndelungat, uneori 15-20 de ani, dar şi forme care prezintă o evoluţie foarte rapidă. Supravieţuirea la 10 ani este 45-50% în ciroza compensată, iar pentru ciroza decompensată supravieţuirea medie este de 1,6 ani. Există mai mulţi factori care condiţionează evoluţia şi prognosticul: etiologia, parametrii clinici (icterul, ascita, encefalopatia hepatică, dimensiunile ficatului, hipotensiunea arterială), modificările paraclinice (hipoalbuminemia, hipoprotrombinemia, creşterea creatininei serice, hiponatremia), modificările histopatologice şi răspunsul la tratament.

Etiologia cirozei hepatice condiţionează prognosticul.

Ciroza alcoolică poate avea prognostic mai bun în condiţiile abstinenţei, dar în formele asociate cu hepatită acută alcoolică prognosticul depinde de rezoluţia modificărilor histopatologice acute şi de rezervele funcţionale hepatice.

Formele virale evoluează de regulă progresiv în absenţa tratamentului; rata de deteriorare a funcţiei hepatice este mai mare la subiecţii cu valori mari ale ALT şi AST. Cirozele hepatice virale active pot beneficia de tratament antiviral în scopul supresiei sau chiar eliminării virusului hepatitic; pentru virusul C tratamentul actual cu interferon asociat cu ribavirină, cu sau fără inhibitori de protează sau polimerază (boceprevir sau telaprevir), este asociat cu efecte adverse uneori severe, are o rată de succes mai redusă comparativ cu pacienţii necirotici şi poate agrava insuficienţa hepatică; noi scheme terapeutice fără interferon par asociate cu rate de succes între 80-100% şi posibil toleranţă superioară.

Ciroza hepatică B poate beneficia, în afara terapiei cu interferon (în anumite stadii) şi de tratament cu analogi nucleotidici/nucleozidici, care se indică atunci când viremia este detectabilă, indiferent de valoare şi sunt în general foarte bine toleraţi; mulţi pacienţi au însă nivel nedetectabil al viremiei datorită compartimentului redus de replicare. În ciroza biliară evoluţia este dominată de prezenţa colestazei; hipertensiunea portală şi insuficienţa hepatică apar tardiv, dar sunt ireversibile.

Ascita refractară, encefalopatia şi icterul persistent agravează prognosticul. Prezenţa encefalopatiei are semnificaţie prognostică mai gravă dacă se datorează insuficienţei hepatice şi mai puţin gravă în formele datorate anastomozelor porto-cave importante. Icterul hepatocelular persistent are prognostic nefavorabil, dar în ciroza biliară icterul poate persista ani de zile. Hemoragia variceală este asociată cu rate de mortalitate imediată de până la 25%.

Gradul insuficienţei hepatocelulare este principalul factor prognostic. Formele hipertrofice, cu ficat mare, asociate de regulă cu rezerve funcţionale mai mari, au prognostic mai bun. Prezenţa hipoprotrombinemiei, hipoalbuminemiei sub 2,5 g% (ambele indicatoare ale insuficienţei hepatice) sau a hiponatremiei nedatorate tratamentului diuretic constituie factori de prognostic nefavorabil.

Tabelul 16.3. Clasificarea Child – Pugh – Turcotte – cuantificarea prognosticului

Parametri

1 punct

2 puncte

3 puncte

Bilirubina serică

Albuminemia

Ascita

Encefalopatia

Indice protrombină

<2 mg%

>3,5 g%

absentă

absentă

>70% (INR <1.8)

2-3 mg%

2,8-3,5 g%

moderată

moderată

40-70% (INR 1.8-2.3)

>3 mg%

<2,8 g%

importantă

comă

<40% (INR >2.3)

Clasa Child A: 5-6 pct., clasa B: 7-9 pct., clasa C: >10 pct.

Utilizarea scorului Child permite în cele mai multe cazuri aprecierea prognosticului şi evaluarea riscului de deces la o lună, 3, 6, 12, 24 şi 36 de luni, dar nu este lipsită de neajunsuri.

Aprecierea encefalopatiei şi ascitei este subiectivă; există diferenţe uneori semnificative de mortalitate în acelaşi grup.

Valorile bilirubinemiei sunt influenţate de tratamentul cu acid ursodeoxicolic şi sunt mai mari la pacienţii cu formă colestatică de boală (ciroză biliară sau unele forme alcoolice) independent de gradul insuficienţei hepatice; indicele de protrombină este la rândul său dependent de sensibilitatea reactivului de tromboplastină utilizat, iar valoarea albuminemiei poate fi influenţată de administrarea de albumină umană.

Prezenţa insuficienţei renale, evidenţiată prin creşterea creatininei serice, agravează prognosticul. Din acest motiv au fost propuse, fără a fi universal acceptate, scoruri Child modificate care utilizează creatinina serică cu valori cut-off de 1,3 sau 1,3 şi 1,8, constatându-se o creştere a acurateţei prognostice.

Pentru eliminarea acestor neajunsuri şi corecta stratificare a pacienţilor propuşi pentru transplantul hepatic a fost introdus scorul MELD (Model End-stage Liver Disease). Acest scor este calculat după formula:

MELD = 9,57 Ln (creatinină mg/dl) + 3,78 Ln (bilirubină mg/dl) + 11,2 Ln (INR) + 6,43

Ln semnifică logaritm natural, valorile creatininei şi bilirubinei sunt introduse rotunjit, iar valoarea maximă a creatininei este considerată 4.

Mortalitatea estimată la 3 luni este de 1,9% pentru valori sub 9, de 6% pentru valori între 10-19, de 19,6% pentru valori între 20-29, 52,6% pentru valori între 30-39 şi 71,3% pentru pacienţii cu valori peste 40.

Acest scor include şi nivelul creatininei serice care reprezintă un important parametru legat de riscul vital în ciroză, dar nu include prezenţa şi severitatea encefalopatiei hepatice, ascita sau hiponatremia, toţi trei fiind factori importanţi care influenţează supravieţuirea.

Numeroase studii au evidenţiat similitudinea între Scorul Child şi MELD pentru estimarea supravieţuirii. În mod practic scorul MELD nu poate estima corect probabilitatea de supravieţuire peste un an şi este utilizat mai ales pentru stratificarea pacienţilor aflaţi pe listele de aşteptare pentru transplant.

Pacienţii cu ciroză internaţi în unităţile de terapie intensivă pot fi evaluaţi prognostic şi prin scorurile generale utilizate la pacienţii critici (APACHE, OSF = Organ System Failure, SOFA = Sequential Organ Failure Assesment) comparabile cu scorul MELD, evaluarea Child clasică este inferioară probabil datorită neincluderii valorii creatininei serice.

Măsuri generale

Repausul la pat este necesar în special în faza decompensată, contribuie la îmbunătăţirea funcţiei hepatice. Mulţi autori recomandă repaus la pat o oră postprandial, măsură ce îmbunătăţeşte digestia şi absorbţia alimentelor.

Măsurile dietetice sunt foarte importante. Aportul caloric minim necesar pentru majoritatea pacienţilor este de 2000 calorii zilnic, din care 40-50% glucide, 20% lipide şi 30-40% proteine (0,8-1,2 g proteine/kgc).

În ciroza alcoolică sau în formele ce asociază malnutriţia necesarul caloric şi proteic este mai mare. Poate fi necesară suplimentarea dietei cu vitamine, în special din grupul B şi acid folic, ca şi electroliţi, Zn, Seleniu.

Un număr de 3-5 mese/zi este recomandat, mesele mai frecvente favorizează toleranţa digestivă. Alcoolul este interzis în toate formele etiologice. Cantitatea de sare zilnică trebuie redusă la 7-8 g chiar în absenţa ascitei; apariţia acesteia impune dieta hiposodată, de aproximativ 2 g/zi, iar în caz de encefalopatie regimul recomandat este hipoproteic.

Activitatea fizică moderată este necesară în cazurile mai puţin avansate de ciroză hepatică pentru efectul anabolizant şi de prevenţie a atrofiei musculare şi osteopatiei hepatice; efectul psihologic asupra pacientului este de asemenea semnificativ. Consilierea psihologică poate fi necesară.

Tratamentul etiologic

Întreruperea consumului de alcool poate încetini sau chiar opri evoluţia leziunilor hepatice. Abstinenţa poate îmbunătăţi şi statusul nutriţional al foştilor alcoolici.

Tratamentul antiviral cu interferon poate fi indicat doar în forme compensate, aflate în clasa A Child, de ciroză hepatică cu virus B sau C.

Analogii nucleozidici/nucleotidici pot fi recomandaţi chiar în ciroza B decompensată, cu condiţia folosirii unor medicamente cu rată redusă a rezistenţei; entecavir şi tenofovir constituie agenţii terapeutici de elecţie. Există studii avansate cu scheme terapeutice fără interferon în hepatita C care ar putea produce efecte favorabile în ciroza C decompensată.

Formele metabolice de ciroză hepatică beneficiază de tratament specific fiecărei afecţiuni.

Pacienţii cu hemocromatoză pot fi trataţi prin venesecţii repetate săptămânal sau chelatori de fier de tipul desferioxaminei; administrarea prelungită şi reacţiile adverse limitează utilizarea acesteia din urmă la pacienţii cu anemie sau insuficienţă cardiacă la care venesecţia este riscantă.

În boala Wilson se administrează D-penicilamină în doză iniţială de 900-1200 mg/zi minim 6 luni până la normalizarea depozitelor de cupru, cu tratament de întreţinere 600-900 mg/zi aproape permanent.

Tratamentul patogenic

Vizează încetinirea sau oprirea progresiei fibrozei. Beneficiile pot apărea în stadiile incipiente ale cirozei hepatice.

Principalele mecanisme vizate sunt reducerea inflamaţiei hepatice şi a răspunsului imun, alterarea căilor de semnalizare intracelulară, reducerea sintezei matricei extracelulare, creşterea degradării fibrelor colagene sau apoptoza celulelor stelate.

Au fost încercate mai multe medicamente cu efect antifibrotic: colchicina, corticosteroizii, IL-10, rosiglitazona, antioxidanţi (derivaţi de fosfatidilcolină, silimarină şi silibinum, vitamina E, S-adenozilmetionină), acid ursodeoxicolic, pentoxifilina.

Efectul antifibrotic este însă greu de documentat sau limitat în anumite situaţii (corticosteroizii în principal pentru hepatita acută alcoolică, acidul ursodeoxicolic pentru ciroza biliară primitivă).

Profilaxia infecţiilor

Pacienţii cu ciroză hepatică au adesea un status imun deficitar, ceea ce favorizează infecţiile bacteriene (mai ales respiratorii, urinare) sau virale.

Vaccinarea antigripală poate fi recomandată, deşi nu există un consens la ora actuală.

Vaccinarea contra virusului hepatitic A şi B este obligatorie, datorită riscului de hepatită fulminantă, în special dacă rezervele funcţionale hepatice sunt reduse; vaccinarea B nu se indică la pacienţii cu ciroză hepatică B.

Măsurile generale privind repausul la pat şi dieta sunt esenţiale. Factorii precipitanți ai insuficienţei hepatice (hemoragiile gastrointestinale, infecţiile, anemia, dezechilibrele hidroelectrolitice induse de diuretice, vărsături sau diaree) trebuie identificaţi şi corectaţi. Se pot administra suplimente de vitamine şi minerale. Diverse hepatoprotectoare sunt utilizate pe scară largă, deşi nu există foarte multe studii privind influenţa lor asupra mortalităţii.

Tratamentul hipertensiunii portale presupune administrarea de beta-blocante (propranolol 40 mg x 2/zi, se poate creşte până la 80 mg x 2/zi) sau mononitraţi (iso-sorbid-mononitrat 20 mg x 2/zi) pentru profilaxia hemoragiei variceale, care constituie principala consecinţă cu risc vital.

Tratamentul ascitei presupune repaus la pat, restricţie sodată şi administrare de diuretice.

Tratamentul diuretic de regulă asociază diuretice antialdosteronice de tipul spironolactonei cu diuretice de ansă de tipul furosemidului, în doze proporţionale de 100 mg/40 mg (doze la care tulburările hidroelectrolitice au cel mai mic risc de apariţie) care se cresc la o săptămână până la maxim 400/160 mg. Pacienţii la prima decompensare pot fi trataţi doar cu spironolactonă.

Eficacitatea se apreciază prin scăderea ponderală de maxim 0,5 kg zilnic la pacienţii fără edeme şi de maxim 1 kg/zi pentru cei cu edeme; scăderea ponderală mai rapidă are risc de hipovolemie.

Pacienţii care nu răspund la diuretice, care prezintă tulburări hidroelectrolitice sau encefalopatie sunt consideraţi a avea ascită refractară; criteriile de definire sunt:

─ ascită grad 2 sau 3 care nu se reduce la ascită de grad 1

─ ascita care nu răspunde la terapia cu doze maxime de spironolactonă 400 mg + furosemid 160 mg

─ reapariţia ascitei sub tratament medicamentos la maxim o lună după evacuare iniţială.

Pacienţii cu ascită refractară necesită paracenteze repetate sub 5 litri (asociate eventual cu administrare intravenoasă de soluţii macromoleculare de tipul dextran) sau masive (peste 5 litri) asociate obligatoriu cu administrare intravenoasă de albumină umană desodată 8-10 g per litru de ascită evacuat, pentru a preveni hipovolemia cu rebound sau risc de sindrom hepatorenal.

Utilizarea TIPS amplasat sub ghidaj fluoroscopic sau a şuntului peritoneo-venos Le Veen poate constitui o alternativă în ascita refractară; ultima variantă se asociază cu riscuri postoperatorii semnificative.

La pacienţii cu ciroză hepatică trebuie evitate pe cât posibil intervenţiile chirurgicale, datorită riscurilor majore.

Toxicitatea anestezicelor, stresul operator, solicitarea metabolică hepatică datorită catabolismului produşilor din zona operată, fragilitatea vasculară sunt factori de risc majori.

Intervenţiile în sfera supramezocolică sunt în mod deosebit riscante, iar prezenţa circulaţiei colaterale măreşte dificultatea actului operator.

Riscul este destul de bine corelat cu scorul Child. Intervenţiile chirurgicale pot determina apariţia ascitei.

Tratamentul medicamentos al altor afecţiuni asociate trebuie adaptat gradului insuficienţei hepatice.

Multe medicamente sunt metabolizate la nivel hepatic, astfel este necesară reducerea dozelor.

Drogurile hepatotoxice trebuie evitate.

Sedativele pot precipita coma hepatică; în cazul în care sunt absolut necesare, se preferă fenobarbitalul şi oxazepamul care se elimină predominant renal.

Transplantul hepatic în ciroză

Epoca transplantului hepatic a fost deschisă în 1963 odată cu prima grefa hepatică efectuată la om de către Starzl. Numărul şi rezultatele operaţiilor de transplant au cunoscut o creştere continuă, deşi numărul redus de donatori reprezintă încă un impediment major.

Ciroza hepatică constituie la ora actuală indicaţia cea mai frecventă de transplant hepatic. Majoritatea formelor etiologice beneficiază de această posibilitate terapeutică.

Consensul actual este de indicaţie precoce a evaluării pentru transplant în ideea câştigării de timp suficient pentru găsirea unui donator compatibil.

Stratificarea pacienţilor pe listele de transplant se face cu ajutorul scorului MELD.

Contraindicaţiile absolute ale transplantului hepatic sunt:

✫  infecţiile active cu sepsis,

✫  infecţia HIV necontrolată sau SIDA

✫  prezenţa unei boli cardiace sau pulmonare avansate

✫  cancerele extrahepatice şi extrabiliare

✫  imposibilitatea socială, fizică sau psihică de a tolera procedura.

Contraindicaţiile relative sunt:

✫  vârsta avansată,

✫  tromboza portală,

✫  afecţiunile renale însoţite de insuficienţă renală

✫  şunturile portocave

✫  intervenţiile hepatobiliare majore efectuate recent

Pacienţii necesită spitalizare pre- şi postoperatorie şi tratament imunosupresor pentru prevenirea rejectului.

Reprezintă una dintre cele mai grave complicaţii ale cirozei hepatice.

Poate surveni în orice moment evolutiv al cirozei, uneori ca modalitate de debut aparent.

Poate apărea prin ruptura de varice eso-gastrice, din gastropatia portal-hipertensivă sau din ulcere gastrice sau duodenale.

Hemoragia de origine variceală reprezintă 1/3 din totalul hemoragiilor digestive severe, cu mortalitate de 20%. Varicele esofagiene şi gastrice sunt sursa cea mai frecventă de sângerare, dar ocazional pot apărea sângerări şi la nivelul anastomozelor porto- cave din duoden sau rect.

Riscul sângerării variceale este corelat cu mai mulţi factori: dimensiunile varicelor, coloraţia albastră, prezenţa semnelor roşii (red color sign), a mărcilor roşii (red wales marking) şi a punctelor roşii ca cireaşa (cherry red spots), precum şi prezenţa eroziunilor. Insuficienţa hepatică cu icter sau ascita sunt alţi factori de risc. Frecvenţa sângerărilor este mai mare în primii doi ani de la diagnosticul cirozei şi în primul an de la evidenţierea varicelor.

Tabloul clinic asociază semnele de anemie acută hemoragică şi semnele de exteriorizare. Hemoragiile variceale sunt de obicei mai abundente, cu hematemeză adesea repetitivă urmată de melenă sau hematochezie, fără dureri abdominale.

Diagnosticul poate fi confirmat prin tuşeu rectal, aspiraţie naso-gastrică (riscantă datorită traumatismului local) sau endoscopie digestivă superioară.

Biologic este prezentă scăderea Hb şi Ht, numărul de leucocite şi trombocite este variabil în funcţie de prezenţa hipersplenismului hematologic, uneori poate fi prezentă insuficienţa renală acută funcţională şi hiperglicemie reacţională.

Tratamentul cuprinde patru obiective: reechilibrarea volemică, prevenirea infecţiilor şi encefalopatiei prin administrarea de antibiotice cu spectru larg, chinolone sau lactuloză, oprirea hemoragiei şi prevenirea recidivelor.

Oprirea hemoragiei poate utiliza metode farmacologice, endoscopice sau chirurgicale. Peste 60% din hemoragii se opresc spontan, dar resângerarea este posibilă. Se pot utiliza pentru oprirea hemoragiei vasopresina 0,4 g/min în perfuzie iv asociată cu nitroglicerină 40 g/min, octreotid 50 g în bolus, urmate de 50 g/oră iv sau terlipresină 1 mg la 6 ore.

Sonda Sengstaken- Blakemore poate fi utilizată pentru oprirea temporară a hemoragiei.

Metodele endoscopice de oprire a hemoragiei includ ligatura cu benzi elastice a varicelor esofagiene, precum şi scleroterapia varicelor cu polidecanol, moruat de sodiu, etanolamină oleat (mai puţin folosită actual). Tehnicile endoscopice de hemostază reprezintă metodele terapeutice de elecţie la ora actuală, având o eficacitate de peste 90%.

Metodele chirurgicale sunt o alternativă în caz de eşec al procedeelor anterioare. Şunturile porto-cave de urgenţă, decompresiunea esofagiană sau plasarea de clipsuri sunt grevate de mortalitate crescută şi de agravarea insuficienţei hepatice. Encefalopatia hepatică este agravată în cazul şunturilor porto-cave. O posibilitate terapeutică mai puţin riscantă este TIPS (şunt porto-sistemic transjugular intrahepatic), cu eficienţă de 90-95% în cazul echipelor experimentate.

Tratamentul profilactic al resângerării este esenţial deoarece riscul recidivei este de aproximativ 50% pe an. Se pot utiliza beta-blocante (propranololul este cel mai utilizat; administrarea se face în doze de 40-160 mg/zi care scad frecvenţa cardiacă cu 25%), mononitraţi, endoscopia sau metode chirurgicale; asocierea beta-blocante + mononitraţi poate fi uneori utilă.

Intervenţiile chirurgicale profilactice sunt reprezentate de şunturile porto-cave şi metodele de deconexiune esogastrică. Scad riscul de resângerare, dar nu îmbunătăţesc mortalitatea. Şunturile pot accentua encefalopatia. Sunt contraindicate în clasa Child C.

Hemoragia din varicele gastrice reprezintă o complicaţie mai rară, dar redutabilă datorită dificultăţilor de tratament. Varicele gastrice situate pe mica curbură în continuarea celor esofagiene pot beneficia de ligaturare endoscopică; varicele localizate pe marea curbură sau cele izolate necesită cel mai frecvent obliterare cu cianoacrilat sau chiar TIPS.

În 30-50% din cazuri hemoragiile digestive superioare ale pacienţilor cu ciroză hepatică provin din alte surse decât varicele esofagiene. Sângerările datorate gastropatiei portal-hipertensive sunt de regulă puţin abundente. Scăderea presiunii portale este tratamentul de elecţie.

Hemoragiile de alte cauze pot proveni de la nivelul unui ulcer gastric sau duodenal, din ulcere de stres, leziuni de esofagită sau sindrom Mallory-Weiss la alcoolici. Tratamentul necesită endoscopie cu injectare de adrenalină 1/10.000, coagulare sau clipsuri hemostatice, asociat cu inhibitori ai pompei de protoni în perfuzie intravenoasă continuă în primele 72 de ore.

Cuprinde un ansamblu de manifestări neuropsihice apărute în evoluţia unor boli hepatice acute sau cronice apărute prin perturbarea difuză a metabolismului cerebral ca urmare a metabolizării insuficiente (insuficienţă hepatică) sau ocolirii ficatului de către produşi toxici azotaţi de origine intestinală.

Alterările metabolice difuze la nivelul sistemului nervos central se produc prin pătrunderea unei substanţe toxice de natură azotată în circulaţia sistemică şi la nivel cerebral, cu efect toxic celular sau prin perturbarea echilibrului local între neuromediatorii excitatori şi cei inhibitori cu predominanţa neuroinhibiţiei cerebrale, precum şi prin perturbarea metabolismului general şi local.

Primul factor incriminat în patogeneza encefalopatiei hepatice a fost amoniacul. Acesta este metabolizat hepatic în mod normal prin ciclul ureogenetic (Krebs-Henselheit) în uree, precum şi prin aminarea cetoacizilor la nivelul sistemului nervos central până la glutamină.

Predominanţa celei de-a doua căi de metabolizare determină reducerea acidului glutamic la nivel cerebral, neurotransmiţător cu efect stimulator, precum şi acumularea astrocitară de glutamină cu efect edematos, de captare redusă a acidului glutamic şi GABA, de scădere a transportului şi metabolismului cerebral al aminoacizilor.

Alt mecanism incriminează rolul metioninei şi al produşilor săi de metabolism intestinal, mercaptanii, formaţi prin acţiunea florei de putrefacţie (în mod normal metabolizaţi de ficat). Fenolii şi acizii graşi cu lanţ scurt pot avea de asemenea un rol în encefalopatie.

Aminoacizii alifatici sau ramificaţi (valina, leucina, izoleucina şi acidul glutamic) au concentraţii reduse la nivelul SNC şi în paralel creşte concentraţia aminoacizilor aromatici.

Se pot adăuga alcaloza, hipokaliemia şi hipercatabolismul.

Perturbările metabolismului glucidic şi lipidic sunt frecvente la pacienţii cu boli hepatice acute sau cronice.

Hipoglicemia poate fi severă în insuficienţa hepatică fulminantă şi poate contribui la apariţia comei.

Caracteristica fundamentală a encefalopatiei hepatice este neuroinhibiţia cerebrală produsă prin alterarea echilibrului normal între neurotransmisia excitatorie şi cea inhibitorie, cu predominanţa acesteia din urmă.

Principalul sistem neuroinhibitor este cel mediat de acidul gama-amino-butiric (GABA), format din acidul glutamic (neurotransmiţător stimulator); concentraţia acidului glutamic scade datorită defectului de captare astroglială NH3-dependent şi transformării în glutamină.

Intensificarea activităţii sistemului GABA-ergic poate rezulta din creşterea nivelului GABA la nivelul SNC sau din creşterea numărului sau afinităţii receptorilor pentru GABA, strâns legaţi de neurodeprimantele de tipul benzodiazepinelor sau barbituricelor. A fost notată o acumulare de substanţe cerebrale cu afinitate pentru receptorii benzodiazepinici în insuficienţa hepatică (benzodiazepine endogene).

Elaborarea de falşi neurotransmiţători la nivel intestinal reprezintă un alt mecanism patogenic. Un exemplu este octapamina, formată din tirozină sub acţiunea florei bacteriene colonice care se poate substitui neurotransmisiei noradrenergice la nivelul SNC.

Creşterea neurotransmisiei inhibitorii de tip serotoninergic constituie o altă ipoteză. Serotonina se sintetizează din triptofan, concentraţia acestuia la nivel cerebral este crescută la pacienţii cu encefalopatie. Neurotransmisia noradrenergică şi dopaminergică sunt reduse.

Simptomele şi semnele clinice de encefalopatie hepatică includ

✦  alterări ale conştienţei: apatie, confuzie, stupoare, obnubilare, tulburări psihiatrice;

✦  modificări de personalitate: iritabilitate, comportament juvenil, euforie, dezinteres familial;

✦  perturbări intelectuale: scris deformat, apraxie construcţională, propoziţii scurte, comportament inadecvat;

✦  tulburări senzitivo-motorii şi ale reflexelor: asterixis, amauroză tranzitorie, hipertonie extrapiramidală, hipotonie în comă, ROT accentuate, Babinski bilateral tardiv

✦  perturbări vegetative: hipersomnie, inversare ritm somn-veghe, hiperventilaţie, hiperpirexie centrală.

Un semn destul de caracteristic pentru encefalopatia hepatică este asterixisul (flapping-tremor). Acesta constă din mişcări bruşte, sacadate, bilaterale, de flexie-extensie în articulaţiile metacarpofalangiene, cu apariţie la câteva secunde. Se poate întâlni şi în encefalopatia uremică, insuficienţa respiratorie sau cardiacă gravă.

Sub raport evolutiv se descriu forma acută şi, respectiv cea cronică de encefalopatie.

Forma acută poate apărea la pacienţii cu insuficienţă hepatică fulminantă sau în formele severe, adesea terminale, de ciroză hepatică, cu ascită şi icter intens. Manifestările de encefalopatie se instalează rapid, uneori fără un factor precipitant aparent.

Forma cronică are evoluţie progresivă şi caracter fluctuant, adesea legat de aportul alimentar de proteine; uneori manifestările clinice sunt persistente, ceea ce indică instalarea unor leziuni cerebrale ireversibile. O formă particulară descrisă la pacienţii cu anastomoze porto-sistemice chirurgicale este encefalopatia cu manifestări acute psihiatrice de tip schizofrenic, paranoid sau hipomaniacal.

Instalarea tabloului de encefalopatie este facilitată de acţiunea unor factori precipitanți:

✦  depleţia hidroelectrolitică: exces de diuretice, diaree, vărsături, paracenteză masivă;

✦  infecţii: respiratorii, urinare, peritonită bacteriană spontană;

✦  hemoragia digestivă superioară;

✦  administrarea de toxice hepatice şi cerebrale: alcool, barbiturice, paracetamol, benzodiazepine, morfină;

✦  constipaţie

✦  mai rar, aport proteic alimentar excesiv.

Aceştia intervin prin deprimarea funcţiei hepatice sau cerebrale, creşterea fluxului prin anastomozele porto-sistemice sau aport azotat crescut în intestin.

Există forme latente de encefalopatie, fără acuze subiective ale pacientului, fără modificări EEG sau semne obiective, cel mai frecvent sesizate de către anturaj, care pun probleme pentru abilitatea de a conduce sau de a munci.

Formele manifeste se pot clasifica în grade conform clasificării West-Haven:

gradul I: confuzie, depresie, disartrie, inversarea ritmului nictemeral, modificări psihometrice, modificări de dispoziţie şi comportament;

gradul II: obnubilare, comportament inadecvat, letargie, bradilalie, amnezie, somnolenţă, asterixis, hipertonie-semnul roţii dinţate, hiperreflexie;

gradul III: somnolenţă, inabilitatea de a efectua activităţi mentale, dezorientare temporo -spaţială, confuzie marcată, asterixis, hipertonie şi hiperreflexie;

gradul IV: comă, hiporeflexie osteotendinoasă, hipotonie musculară, asterixis dispărut, hiperventilaţie, febră prin mecanism central.

Diagnosticul pozitiv este susţinut în principal pe baza datelor clinice.

Teste psihometrice variate pot fi utile: testul conexiunii numerice (Reitan) sau analiza variaţiilor scrisului, testul frecvenţei flash-urilor (frecvenţa la care flash-urile repetitive sunt percepute separate – în encefalopatie frecvenţa este de sub 39/min, la sănătoşi fiind peste 42).

EEG arată aspect lent al activităţii cerebrale, iar măsurarea potenţialelor evocate vizuale sau auditive reflectă activitatea cerebrală încetinită sau perturbată calitativ.

CT sau IRM sunt utile pentru diagnosticul diferenţial şi pot arăta atrofie cerebrală sau edem; spectroscopia IRM poate evidenţia reducerea mioinozitolului cerebral. Amoniacul arterial sau respirator sunt adesea crescute, dar nu se corelează cu severitatea encefalopatiei.

Diagnosticul diferenţial include encefalopatia alcoolică, inclusiv delirium tremens, manifestările neurologice din boala Wilson, manifestările de hiponatremie sau tulburări psihiatrice.

Evoluţia şi prognosticul sunt dependente în primul rând de gradul de alterare a funcţiei hepatice; formele rezultate predominant prin șunturi porto-sistemice au în general un prognostic mai bun. Majoritatea pacienţilor cu forme cronice pot fi amelioraţi pe termen scurt.

Obiectivele terapiei pacienţilor cu encefalopatie hepatică sunt reducerea aportului de proteine către ficat, combaterea toxicităţii cerebrale a NH3, susţinerea funcţiei hepatice, combaterea factorilor precipitant.

Reducerea aportului de proteine alimentare reprezintă măsura dietetică esenţială în encefalopatia hepatică. În formele acute de encefalopatie este indicată interzicerea completă a aportului de proteine alimentare, aportul caloric este furnizat prin intermediul glucidelor şi lipidelor. În perioada de recuperare pot fi permise 20 g proteine la două zile. Formele cronice cu encefalopatie uşoară sau moderată pot beneficia de regim hipoproteic de aproximativ 50 g zilnic, cel puţin pe termen scurt. Proteinele vegetale sunt preferate.

Utilizarea antibioticelor în encefalopatia hepatică determină inhibarea florei intestinale amoniogene.

Rifaximina este un antibiotic neabsorbabil ce poate fi utilizat cu succes în doze de 1200 mg/zi.

Metronidazolul, 200 mg de patru ori pe zi, este o alternativă pe perioade scurte; neomicina în doze de 4 g/zi constituia anterior tratamenul de elecţie datorită absorbţiei mai reduse; posibilitatea efectelor nefrotoxice, ototoxice şi de blocaj neuromuscular au redus mult utilizarea acesteia numai pe perioade scurte.

Se mai pot utiliza ciprofloxacina sau vancomicina.

Administrarea de probiotice poate constitui o alternativă.

Administrarea de dizaharide sintetice determină dezvoltarea florei non-amoniogene, stimularea tranzitului, facilitarea eliminării azotului fecal şi reducerea pH-ului fecal cu favorizarea formării de NH4+. Eficacitatea este inferioară rifaximinei.

Se pot utiliza lactuloza (10-30 ml de 3 ori pe zi), lactitol sau chiar lactoză.

Evacuarea colonului se poate realiza prin administrarea de purgative sau clisme şi reprezintă o măsură terapeutică utilă în formele severe de encefalopatie. Tratamentul factorilor precipitanţi este obligatoriu.

Paracenteza masivă de peste 5 litri trebuie evitată la pacienţii cu ciroză hepatică, mai ales dacă insuficienţa hepatică este severă.

Modularea neurotransmisiei cerebrale poate utiliza levodopa, bromocriptina (agonişti dopaminergici) şi flumazenilul (antagonist al receptorilor benzodiazepinici cu efecte favorabile tranzitor).

Administrarea de aminoacizi cu lanţ ramificat are efect controversat, deşi administrarea de L-ornitină-L-aspartic 18 g/zi sau arginină-sorbitol a fost urmată de ameliorare clinică.

Obliterarea şunturilor porto-sistemice este indicată în formele de encefalopatie secundare anastomozelor chirugicale efectuate pentru tratamentul hemoragiilor variceale. Intervenţia de obliterare trebuie precedată de procedee de deconexiune esogastrică pentru a preveni resângerarea varicelor esofagiene. Metodele de suport hepatic temporar pot fi utilizate în insuficienţa hepatică fulminantă. Transplantul hepatic reprezintă metoda ideală de tratament.

Perturbările circulatorii intrarenale sunt întâlnite la un mare număr de pacienţi cu ciroză hepatică. Cele mai semnificative sunt reducerea fluxului plasmatic renal şi a filtratului glomerular la majoritatea cazurilor cu ascită, precum şi redistribuirea fluxului plasmatic din corticală spre medulară. Accentuarea modificărilor conduce la forma extremă a perturbărilor, sindromul hepatorenal.

Sindromul hepatorenal este o formă funcţională de insuficienţă renală apărută la pacienţii cu boli hepatice cronice, insuficienţă hepatică severă şi hipertensiune portală. Nu există semne clinice sau morfologice ale altor cauze de insuficienţă renală, iar aspectul histologic renal este normal.

Criteriile pentru diagnosticul sindromului hepatorenal în ciroză sunt reprezentate de:

✫ ciroză cu ascită

✫ creatinină serică peste 1,5 mg/dl

✫ absenţa şocului, a hipovolemiei (lipsa îmbunătăţirii funcţiei renale după oprirea diureticelor minim 2 zile şi administrarea intravenoasă de albumină 1 g/kg/zi maximum 100 g/zi),

✫ absenţa tratamentului recent cu medicamente nefrotoxice,

✫ absenţa unei boli renale (proteinurie sub 0,5 g/zi, sub 50 hematii/câmp, ecografie renală normală).

Au fost diferenţiate 2 tipuri de sindrom hepatorenal:

Tipul I sau rapid progresiv se caracterizează prin creşterea rapidă a creatininei peste 2,5 mg/dl.

Tipul II se asociază cu ascită refractară cu creştere progresivă a retenţiei azotate; poate evolua în timp spre tipul I.

Patogeneza sindromului hepato-renal este explicată prin modificările circulatorii din ciroză:

→  Vasodilataţia splanhnică determină reducerea volumului circulant efectiv şi a tensiunii arteriale medii

→  Consecinţa este activarea sistemului simpatic şi a sistemului renin-angiotensină-aldosteron cu vasoconstricţie renală şi dereglarea echilibrului vaso-activ renal, cu sensibilitate crescută la variaţiile tensiunii arteriale.

→  Se asociază cardiomiopatia cirotică cu alterarea răspunsului cordului la vasodilataţie, precum şi creşterea sintezei de mediatori vasoactivi, cu alterarea fluxului plasmatic renal sau circulaţiei glomerulare.

→  Sunt implicaţi mai mulţi factori printre care endotelina-1, tromboxanul A2, cisteinil-leucotriene.

→  Cel mai important factor de risc pentru apariţia sindromului hepatorenal este infecţia şi în special peritonita bacteriană spontană.

Criteriile adiţionale de diagnostic sunt inconstante şi includ:

─  oligoanurie sub 500 ml/zi,

─  Na+ urinar sub 10 mEq/zi,

─  osmolaritate urinară mai mare decât cea plasmatică,

─  Na+ seric sub 130 mEq/l.

Prognosticul este nefavorabil în tipul I cu supravieţuirea mediană de o lună. Tratamentul trebuie început cât mai precoce. Trebuie evitate excesul de fluide şi administrarea diureticelor antialdosteronice. Orice infecţie trebuie identificată şi tratată. Pacienţii cu ascită voluminoasă pot beneficia de paracenteză de volum mare asociată cu administrarea intravenoasă de albumină.

Cele mai eficiente metode de tratament rămân administrarea de substanţe vasoconstrictoare de tipul analogilor de vasopresină. Cel mai studiat rămâne terlipressina care determină vasoconstricţia patului vascular splanhnic şi creşterea tensiunii arteriale, fiind eficientă în 40-50% din cazuri.

Se utilizează doze de 1-2 mg la 4-6 ore cu scăderea progresivă a creatininei serice până la 1-1,2 mg%, după aproximativ 2 săptămâni. Se poate asocia cu administrarea intravenoasă de albumină 1 g/kg în prima zi urmată de 40 g/zi. Au mai fost studiaţi noradrenalina şi midodrine (agonist al receptorilor alfal-adrenergici) asociate cu octreotide şi albumină.

Există unele studii privind prevenţia sindromului hepato-renal prin administrare de pentoxifilin sau norfloxacin la pacienţii cu peritonită bacteriană spontană.

Formele non-responsive pot beneficia de alte modalităţi terapeutice.

TIPS este util în special în ascita refractară asociată tipului II de sindrom hepatorenal, iar hemodializa şi metodele de suport hepatic temporar pot fi utile în tipul I.

Transplantul hepatic este tratamentul de elecţie, există însă probleme de găsire rapidă a unui donator pentru tipul I, iar mortalitatea postoperatorie este crescută.

La pacienţii cu ciroză poate apărea şi insuficienţa renală prin mecanism nefrotoxic, datorată aminoglicozidelor, ciclosporinei sau antiinflamatoarelor nesteroidiene, care trebuie evitate. La o parte din pacienţii cirotici, în special alcoolici, au fost observate modificări structurale glomerulare, cunoscute ca “glomeruloscleroza cirotică”, de regulă asimptomatică.

Se pot datora tratamentului diuretic, dar şi perturbărilor funcţionale renale.

Hiponatremia poate fi datorată unei retenţii hidrice superioare celei saline (mecanism diluţional), dar şi administrării exagerate de diuretice de ansă; este de regulă bine tolerată.

Cazurile sub 120 mEq/l determină fenomene de intoxicaţie cu apă la nivel cerebral prin edem celular; se manifestă prin apatie, letargie, greaţă sau vărsături, cefalee. Tratamentul necesită restricţie hidrică, întreruperea tratamentului diuretic şi uneori administrarea de soluţii saline hipertone.

Apariţia vaptanilor (blocanţi ai receptorilor 2 ai vasopresinei) a marcat un progres semnificativ; tolvaptan a fost aprobat de FDA în hiponatremia hipervolemică, iar conivaptan în administrare intravenoasă pe durată scurtă. Există la ora actuală şi studii cu satavaptan în ascita refractară.

Hipokaliemia se datorează tratamentului cu diuretice de ansă; poate precipita encefalopatia şi coma hepatică. Corecţia se face prin întreruperea administrării diureticului de ansă şi aport de potasiu (alimente bogate în potasiu sau preparate medicamentoase).

Hiperkaliemia este mai rară, dar necesită oprirea diureticului antialdosteronic; poate fi potenţată de instalarea sindromului hepatorenal.

Reprezintă suprainfecţia ascitei datorită colonizării cu germeni intestinali prin permeaţie bacteriană.

Infecţia este monomicrobiană şi se manifestă prin dureri abdominale difuze, greaţă, vărsături, diaree, sindrom febril, semne clinice de peritonism; encefalopatia şi sindromul hepatorenal pot complica evoluţia. Există şi forme pauci- sau asimptomatice.

Diagnosticul se bazează pe examenul lichidului de ascită care relevă prezenţa PMN peste 250/mmc ascită, asociat sau nu cu izolarea germenului prin examen direct sau cultură.

Prezenţa PMN peste 500/mmc este diagnostică întotdeauna dar mai puţin frecventă.

Formele cu citologie pozitivă, dar culturi negative se mai numesc ascită neutrocitară şi au aceeaşi semnificaţie şi tratament, iar formele cu culturi pozitive şi citologie săracă se numesc bacteriascită.

Tratamentul de elecţie se face cu cefalosporine de generaţia a III-a; există numeroase studii cu cefotaxim, dar eficiente sunt şi Augmentin sau Ciprofloxacin injectabil continuat ulterior cu administrare orală. A fost constatată o creştere a proporţiei cazurilor rezistente la chinolone. Norfloxacina reprezintă încă antibioticul de elecţie pentru profilaxia secundară după un episod de peritonită bacteriană spontană.

Principalul diagnostic diferenţial se face cu peritonita bacteriană secundară. Aceasta apare prin perforaţia unui viscer cavitar în ascită şi are un tablou estompat faţă de forma survenită prin perforaţie la subiecţi fără ascită, datorită interpunerii fluidului între foiţele peritoneale. Etiologia este polimicrobiană, iar lichidul are aspect purulent. Explorările imagistice (radiografie abdominală simplă, CT abdomen) pot clarifica diagnosticul.

Sindromul hepatopulmonar se caracterizează prin asocierea hipoxemiei cu gradient alveolo-arterial crescut (peste 15 mmHg) şi șunturi arteriovenoase pulmonare apărute prin vasodilataţia generalizată, cu consum periferic crescut de O2 şi prin alterarea raportului ventilaţie/perfuzie.

O parte dintre pacienţi cu forme mai puţin severe de sindrom hepatopulmonar nu prezintă hipoxemie de repaus, dar gradientul alveolo-arterial în O2 este constant crescut, iar la efort apare hipoxemia, uneori cu cianoză.

Diagnosticul poate fi confirmat prin angiografie cu substanţă de contrast.

Uneori pe radiografia toracică poate apărea un desen interstiţial vizibil, în special bazal, sediul predilect al dilataţiilor vasculare.

Ecocardiografia cu substanţă de contrast poate evidenţia prezenţa fistulelor arteriovenoase; apariţia contrastului în cordul stâng la un interval de timp de 4-6 cicluri cardiace (sub normal) de la injectare demonstrează faptul că substanţa de contrast parcurge o distanţă mai scurtă decât calea normală arteră pulmonară – capilare – venă pulmonară.

Alte manifestări pulmonare asociate cirozei includ prezenţa atelectaziilor bazale lamelare, ascensiunea diafragmelor, revărsatele pleurale sau mai rar hipertensiunea porto-pulmonară.

Semnificaţia sindromului hepatopulmonar nu este încă bine precizată. Poate avea rol prognostic defavorabil post-transplant. Manifestările pot fi reversibile după transplantul hepatic.

Este cea mai gravă complicaţie pe termen lung. Aproximativ 60% din carcinoamele hepatice survin pe o ciroză preexistentă. Majoritatea formelor etiologice pot fi asociate cu carcinogeneza, dar riscul major este în cirozele hepatice virale şi hemocromatoză.

Depistarea precoce a cancerului hepatocelular asociat cirozei hepatice se poate realiza prin monitorizarea bianuală a pacienţilor cirotici cu ajutorul α-fetoproteinei şi a ecografiei.

Denutriţia este o constatare frecventă la pacienţii cirotici, în special alcoolici.

Mecanismele sunt multiple şi includ reducerea ratei sintezelor proteice, aportul redus proteic şi caloric la alcoolici datorită conţinutului caloric al alcoolului, cu apariţia deficienţelor vitaminice.

Steatoreea poate fi explicată prin asocierea insuficienţei pancreatice exocrine la alcoolici şi prin reducerea sintezei sărurilor biliare la cei nonalcoolici.

Este întâlnită la 20% dintre bărbaţi şi peste 30% din femeile cu ciroză hepatică.

Este mai frecvent pigmentară, datorită reducerii raportului săruri biliare/bilirubină neconjugată.

Intervenţia chirurgicală este indicată în caz de risc vital.

Infecţiile bacteriene sunt frecvente în special în forma alcoolică.

Există mai multe explicaţii pentru incidenţa crescută: alterarea funcţiei macrofagelor şi celulelor Kupffer, diminuarea capacităţii chemotactice şi opsonizante a serului prin scăderea complementului şi fibronectinei.

Şunturile porto-cave diminuă eficacitatea sistemului reticulo-endotelial hepatic. Au fost notate cu frecvenţă crescută infecţii urinare, respiratorii şi chiar septicemii.

Poate apărea peritonita bacteriană spontană sau cea tuberculoasă. Simptomatologia poate fi săracă sau chiar absentă. Infecţiile pot agrava evoluţia cirozei hepatice, determină apariţia insuficienţei hepatocelulare sau a encefalopatiei.

Se manifestă cel mai frecvent printr-o hiperglicemie moderată.

Aceasta este destul de des întâlnită în ciroză şi se datorează insulino-rezistenţei periferice. Anti-diabeticele orale de tipul biguanidelor sau sulfamidelor trebuie evitate având risc de hipoglicemie şi acidoză lactică.

Hipoglicemia este rară, se asociază cu insuficienţa hepatică majoră, intoxicaţia acută alcoolică sau carcinomul hepatocelular.

Sunt frecvente în ciroza hepatică.

Principalele manifestări sunt anemia, alterarea capacităţii de apărare şi tulburările hemostazei.

Anemia este principala manifestare pe seria eritrocitară. Poate fi produsă prin pierderi digestive (varice esofagiene, ulcer gastric sau duodenal, gingivoragii, sângerări hemoroidale), situaţii în care este prezentă hipocromia.

Alte modificări ale frotiului includ celulele în ţintă şi falsele macrocite (thin macrocytes). Ele se datorează măduvei macronormoblastice în primul caz şi prezenţei icterului în al doilea caz, cu modificarea conţinutului membranei eritrocitare în colesterol şi fosfolipide; ultima modificare este frecventă în colestază.

La pacienţii alcoolici poate apărea macrocitoza adevărată, prin efect toxic medular sau prin tulburări în metabolismul vitaminei B12 sau acidului folic. Tratamentul cu acid folic este uneori necesar.

În falsa macrocitoză volumul eritrocitar mediu este adesea scăzut cu tot aspectul macromegaloblastic al măduvei, existând o insuficienţă medulară calitativă. Akantocitele sau “spur cells” pot fi întâlnite în forme avansate de boală hepatică, în special alcoolică. Au semnificaţie prognostică gravă.

Hemoliza este o cauză posibilă a anemiei la pacienţii cirotici, în special la cei icterici. Mecanismele sunt multiple: hipersplenismul hematologic, sindromul Zieve la alcoolici, boala Wilson, fragilitatea crescută a akantocitelor. Anemia hemolitică autoimună este foarte rară.

Leucopenia din ciroza hepatică este datorată hipersplenismului hematologic. Mai frecvent se întâlneşte o predispoziţie la infecţii prin deprimarea apărării organismului. Leucocitoza poate fi asociată cu hepatita alcoolică sau cu infecţiile.

Plasmocitoza este rară, uneori asociată cu hiperimunoglobulinemie importantă, de regulă policlonală.

Perturbările hemostazei se datorează trombocitopeniei şi tulburărilor de coagulare.

Trombocitopenia este manifestarea hematologică cea mai frecventă în ciroză; apare predominant prin sechestrare splenică a plachetelor, dar şi reducerea trombopoietinei circulante (corelată cu nivelul hipertensiunii portale) are un rol semnificativ. Se pot asocia tulburări de agregare plachetară şi scăderea producţiei prin efect toxic al alcoolului şi prin deficit de acid folic.

Coagularea intravasculară diseminată poate apărea în caz de necroză hepatică acută; nu este niciodată atât de severă încât să necesite heparinoterapie. În tulburările de coagulare evidenţiate prin scăderea indicelui de protrombină se poate administra vitamina K pe o durată de 3 zile care corectează deficitul indus de absorbţia deficitară sau inhibiţia florei intestinale prin antibiotice. Administrarea de sânge, preparate care conţin trombocite şi factori ai coagulării poate fi utilă în hemoragii severe. Beta-blocantele pot ajuta la corecţia trombocitopeniei deşi doar o parte din pacienţi răspund la tratament.

Apar mai frecvent la pacienţii cu ciroză hepatică prin creşterea presiunii intraabdominale şi scăderea rezistenţei peretelui abdominal ca rezultat al distensiei repetate şi sintezei proteice deficitare.

În timp, pot apărea omfalita (inflamaţia ombilicului) şi chiar fistule ombilicale, cu pierderi mari de ascită, uneori chiar cu risc vital şi posibilitatea suprainfecţiei.

Tratamentul chirurgical poate fi impus de apariţia fistulei; herniile necomplicate se tratează conservator, iar intervenţia chirurgicală este indicată doar la pacienţii cu stadii mai puţin avansate şi cu condiţia controlului adecvat al ascitei.

No No