No No

Anemii 2018-08-03T13:03:46+00:00

Deficitul de fier (Fe) apare când aportul şi absorbţia de Fe sunt insuficiente pentru a reface pierderile organismului, iar epuizarea rezervelor de Fe determină scăderea hemoglobinei (Hb) şi anemie feriprivă.

Anemia feriprivă este cea mai obişnuită boală hematologică la nivel mondial, afectează între 500 milioane până la 2 miliarde de indivizi. Apare mai frecvent la copii şcolari şi preşcolari, femeile aflate în perioada de fertilitate, vârstnici.

A. Distribuţia fierului

Compuşii Fe sunt prezenţi în toate celulele şi în plasmă. Se găsesc fie în fracţiunea hem a unor proteine (hemoglobină, mioglobină), fie legaţi de o proteină (transferina, feritina, hemosiderina). Aproximativ <0,2% se află în plasmă, sub formă de transferină (Tf), proteina majoră de transport a Fe, iar 70% din Fe în proteinele care conţin hemul. Hemoglobina conţine 67% din cantitatea totală de Fe din organism. Mioglobina conţine 3%, iar alte proteine care conţin hemul (citocromii, catalaza, per- oxidaza) sunt până la <1%. Restul de Fe este stocat în organism sub două forme: feritina şi hemosiderina.

Feritina, principala formă de depozit a Fe, reprezintă Fe disponibil pentru o utilizare viitoare de către organism. Este formată dintr-un înveliş proteic şi un miez care conţine 4500 de atomi de Fe.

Hemosiderina este alcătuită din agregate de feritină care au pierdut parţial învelişul proteic. Este o formă mai stabilă, dar mai puţin accesibilă şi solubilă a depozitului de Fe.

B. Prezentare generală

Fierul este folosit în principal pentru sinteza Hb. Este transportat prin plasmă legat de transferină. Cea mai mare parte provine din distrugerea zilnică a aproximativ 20 ml de eritrocite, care eliberează aproximativ 20 mg de Fe. Restul de 5 mg provine din depozitele de Fe şi din absorbţia gastrointestinală. Fierul plasmatic este rapid preluat de către ţesutul eritropoietic din măduva osoasă (MO), o parte ajunge la celulele în diviziune şi alta în depozitele de Fe.

C. Ciclul fierului

Absorbţia fierului

Cantitatea medie de Fe din dieta zilnică este de aproximativ 7 mg/1000 kcal (10-15 mg/zi), doar 10% este absorbită. Fierul organic se absoarbe la nivelul intestinului, în principal în duoden. Fierul anorganic este mai slab absorbit.

Înainte de a fi absorbit, Fe feric (Fe3+) este redus la Fe feros (Fe2+). Mediul cu pH scăzut din porţiunea proximală a duodenului solubilizează alimentele şi eliberează Fe feric care este redus la Fe feros de citocromul b ca reductază ferică.

Fierul anorganic se leagă de alimente bogate în fitaţi şi fosfaţi care afectează absorbţia. Aceasta este stimulată de formarea complexelor cu peptidele din carne şi de vitamina C. Gradul de absorbţie al Fe este afectat de depozitele de Fe. Cu cât este mai mare deficitul de Fe, cu atât creşte şi absorbţia fierului. Activitatea eritropoietică crescută (anemii hemolitice), creşte absorbţia de Fe.

Folosirea fierului de către celule

Fierul legat de transferină (Tf) este eliberat către eritrocite şi se leagă de receptorii specifici ai transferinei (TfRs). Odată ce Tf se ataşează la TfR, complexul este internalizat, Fe este eliberat în citosol şi Tf înapoiată în plasmă. Majoritatea Fe (80-90%) este folosit pentru Hb, mioglobină şi citocromi, o mică parte este folosit pentru enzimele non-heminice; este stocat de asemenea ca şi feritină.

Pierdere/eliminare a fierului

Nu există un mecanism fiziologic prin care Fe este eliminat din organism. Acesta se pierde prin degradarea celulelor în special celulele epiteliale de la nivel gastrointestinal, tegumentului, tubilor urinari şi prin menstruaţie.

Se deosebesc trei stadii secvenţiale până la epuizarea Fe din organsim:

1. Stadiul iniţial – depozitele de Fe sunt epuizate, dar rămâne suficient Fe, încât continuă producţia de eritrocite şi Hb rămâne normală. Fierul din ţesuturi rămâne normal, feritina începe să scadă.

2. Dacă nivelul Fe din organism continuă să scadă, se epuizează şi Fe din ţesuturi, dar nu apare anemie. Feritina este scăzută, nivelul Tf este ridicat, Hb, volumul eritrocitar mediu (MCV) sunt în limite normale, pot exista câteva eritrocite hipocrome.

3. În stadiul în care depozitele de Fe s-au epuizat în totalitate, nu mai este destul Fe pentru producţia eritrocitelor, apare anemia. Eritrocitele devin progresiv hipocrome şi microcitare, sunt afectate şi alte ţesuturi (unghii, limbă).

A. Cauze gastrointestinale ale deficitului de Fe

Pierderile de sânge de la nivel gastrointestinal se iau în considerare la bărbaţii cu deficit de Fe şi la femeile la menopauză. Colonoscopia, gastroscopia sunt investigaţiile de început, dacă sunt negative, se indică endoscopie cu video-capsula.

Cauzele sângerării gastrointestinale sunt redate în tabelul 18.1. Deficitul de Fe este mai frecvent la vegetarieni. Există şi alte cauze ale deficitului de Fe (tabelul 18.2).

Tabelul 18.1. Cauze de sângerare gastro-intestinală

1. Esofagite

2. Varice

3. Ulcere

4. Gastrite

5. Ectazia vasculară gastrică antrală (sindrom GAVE)

6. Malformaţii arterio-venoase

7. Polipi

8. Tumori

9. Boală inflamatorie intestinală

10. Infecţii parazitare

11. Diverticul Meckel

12. Enteropatia indusă de lapte (la copii)

B. Cauze ale deficitului de fier la copii

Depozitul de Fe inadecvat la naştere (deficitul de Fe matern) şi prematuritatea au rol important, jumătate din depozitul de Fe la sugari este acumulat în ultima lună a vieţii fetale.

Hemoragia maternofetală este un alt mecanism. Cantitatea inadecvată de Fe în dietă este importantă, copilul în creştere are nevoie de 0,5-1 μg de Fe pe zi, care nu poate fi furnizat doar de laptele matern.

Tabelul 18.2. Alte cauze ale deficitului de fier

1. Ginecologice

2. Alăptarea

3. Neoplasme ale vezicii urinare

4. Epistaxis

5. Donarea de sânge

6. Hemoglobinuria

7. Sângerare autoindusă (auto-flebotomie)

8. Hemosideroza pulmonară

9. Telangiectazia hemoragică ereditară.

10. Anemia alergătorilor

11. Pierderea de fier prin urină în caz de hemoliză intravasculară cronică

C. Cauze ale deficienţei de fier la femeile aflate în perioada fertilă

Pierderea lunară la menstruaţie la femeile sănătoase variază între 10-180 ml. Cantitatea maximă de Fe într-o dietă normală (20 mg/zi) poate înlocui Fe din 60 ml sânge pierdut menstrual.

Pierderi de fier în timpul sarcinii şi la naştere, cu fiecare sarcină, o femeie pierde 500-700 mg de Fe; 250 mg acumulează fătul, restul se pierde prin placentă şi prin hemoragie. Femeile însărcinate au nevoie de Fe suplimentar 20-30 mg/zi, necesar şi în timpul alăptării.

Pacienţii pot fi asimptomatici sau prezintă semne/simptome de anemie: oboseală, paloare, palpitaţii, vertij, cefalee, dispnee de efort.

Semne/simptome legate de efectele directe ale deficitului de Fe asupra ţesuturilor:

  1. Glosită (limba roşie, netedă, lucioasă, cu atrofia papilelor).
  2. Cheilită unghiulară (ulceraţii sau fisuri la colţurile gurii).
  3. Modificări şi stricturi esofagiane (la joncţiunea dintre hipofaringe şi esofag).
  4. Coilonichie (unghiile sunt concave în loc de convexe).
  5. Sclerotica albastră.
  6. Atrofie gastrică.
  7. Pica (consumul obsesiv de substanţe fără valoare nutritivă; gheaţă, amidon).
  8. Sindromul picioarelor neliniştite – incidenţă mare la cei cu deficit de Fe.
  9. Trombocitoză, număr crescut de trombocite, din motive inexplicabile.
  10. La copii, afectare psihomotorie şi dezvoltare mintală anormală.

HemogramaPrimul semn este creşterea RDW-ului, urmată de scădere a MCV. Anemia apare ulterior.

Frotiu de sânge periferic – Sunt prezente eritrocite hipocrome, microcite, cu aniso- şi poikilocitoza, celule în semn de tras la ţintă; trombocitele pot fi crescute.

Dinamica deficitului de fier – Nivelul seric al Fe scade, creşte capacitatea totală de legare a Fe (CTLF), iar depozitele de Fe din organism sunt epuizate.

O saturaţie a transferinei <10%, cu o CTLF crescută, confirmă diagnosticul deficitului de Fe la o persoană altfel sănătoasă.

Feritina serică – Reflectă depozitul de Fe al organismului. Dacă este <12 mg exprimă deficit de Fe.

Biopsia osteomedulară (puncţie MO) – Confirmă diagnosticul, demonstrează lipsa fierului intracelular în normoblaştii din MO.

Anemia provocată de bolile cronice

→ în condiţii inflamatorii, citokinele acţionează pentru a sechestra Fe departe de circulaţia sângelui, deoarece anumite microorganisme folosesc Fe ca un factor de creştere. Aceste citokine cresc producţia unei peptide numită hepcidină.

→ aceasta scade absorbţia Fe din intestin, diminuează exportul Fe din depozitul hepatic, scade nivelul transferinei şi CTLF. În anemia din bolile cronice scad nivelele serice de Fe, transferina şi CTLF. Feritina poate fi normală sau crescută.

Alte condiţii microcitare care mimează un deficit de fier

Tabelul 18.3. Alte anemii microcitare Thalasemia (alfa sau beta)

Alte hemoglobinopatii (hemoglobina Lepore, hemoglobina C, hemoglobina E)

Anemie sideroblastică (dobândită sau congenitală):

Congenitală (X-linked)

Dobândite: sindroame mielodisplazice, indusă de alcool, intoxicaţia cu plumb, deficit de vitamina B6, Izoniazidă

Anemie provocată de boli cronice

Tratamentul deficitului de fier vizează substituţia cu fier şi corectarea cauzelor.

Substituţia orală este tratamentul cel mai folosit. Dozele utilizate pentru tratamentul oral sunt de 150-200 mg Fe elemental/zi. Fierul administrat pe cale orală poate provoca tulburări gastro -intestinale (greaţă şi constipaţie), scaun de culoare neagră; se administrează înainte de masă, se cresc treptat doza şi frecvenţa.

Absorbţia Fe administrat oral este afectată de anumite alimente (lactate, cereale) şi de inhibitori ai pompei de protoni. Lipsa de răspuns ridică următoarele suspiciuni: hemoragie în curs de desfăşurare, non-aderenţă la tratament medical, malabsorbţie de Fe, altă cauză a anemiei (deficit de acid folic), diagnostic iniţial incorect. După ce nivelul Hb se normalizează, Fe administrat pe cale orală se continuă încă 6 luni pentru refacerea depozitelor de Fe, altfel există riscul de recurenţă precoce a anemiei.

Fierul parenteral. Se indică atunci când pacientul prezintă intoleranţă la Fe administrat pe cale orală, când există malabsorbţie de Fe, sau o pierdere de Fe din tractul gastrointestinal, care nu poate fi menţinută prin substituţie pe cale orală. Există risc semnificativ de anafilaxie şi alte reacţii legate de perfuzie. Sunt disponibile mai multe preparate care conţin fier sucroză, fier dextran, sau complex de gluconat-sodiu şi fier.

Transfuziile de sânge. Fiecare unitate de sânge are 1 mg/ml de Fe şi va ridica valoarea Hb cu aproximativ 1 g/dl. Transfuzia este rezervată în cazul semnelor şi simptomelor clinice cardiovasculare şi a anemiei severe.

Principii generale

Anemia hemolitică

Hemoliza: se referă la supravieţuirea scurtă a eritrocitelor, în circulaţia sângelui înainte de a atinge durata de viaţă normală a lor. Măduva osoasă (MO) poate să crească producţia de eritrocite în încercarea de a compensa pierderile, de 6-8 ori peste normal, proces care implică creşterea producţiei de eritropoietină.

Anemia: defineşte cantitatea de eritrocite, măsurată ca hemoglobină (Hb) sau hematocrit (Ht), aflată sub limita inferioară a valorii normale pentru populaţia în curs de examinare. Hemoliza poate apărea în absenţa anemiei când MO compensează rata de pierdere a eritrocitelor, cu un nivel echivalent de producţie a acestora. Dacă producţia eritrocitelor nu compensează pierderea lor apare anemia.

Manifestări clinice ale anemiilor hemolitice

→ Anemia (simptome nespecifice pentru hemoliză) – oboseală, dispnee, paloare.

→ Simptome şi semne care pot fi legate de hemoliză: icter, apariţia calculilor biliari, splenomegalie.

→ Hemoliză extravasculară, asociată cu icter, splenomegalie.

→ Hemoliză intravasculară, asociată cu febră, frisoane, tahicardie, insuficienţă renală, dureri lombare.

Explorări paraclinice

Tabelul 18.4. Teste diagnostice pentru evaluarea hemolizei

Hemograma completă (hemoglobina/hematocritul)

Număr de reticulocite

Lactat dehidrogenază serică (LDH)

Bilirubina serică – totală şi indirectă Testul antiglobulinic direct (testul Coombs)

Testul antiglobulinic indirect (testul Coombs)

Haptoglobina serică

Hemoglobina serică liberă

Analiza de urină (hemoglobina, urobilinogen)

Hemosiderină urinară

Aglutinine la rece

Aticorpi Donath-Landsteiner

Anticorpi anti-nucleari

Frotiul de sânge periferic

Flow citometria

Puncţie medulară aspiratorie şi biopsie

→ Hemograma completă pentru determinarea Hb şi a indicilor eritrocitari. Hemoglobina şi Ht stabilesc intensitatea hemolizei, în comparaţie cu capacitatea de compensare a MO. Volumul eritrocitar mediu (MCV) al eritrocitelor poate fi crescut datorită prezenţei unui număr crescut de reticulocite.

→ Numărul reticulocitelor, hematii tinere, mai puţin mature decât majoritatea hematiilor normale circulante. Reprezintă nivelul eritropoiezei MO şi rata de intrare a eritrocitelor în sângele periferic.

→ Lactat dehidrogenază serică crescută, eliberată din hematiile distruse.

→ Hemoglobina liberă în ser creşte în unele cazuri de hemoliza intravasculară, apare devreme în cursul hemolizei, se leagă de haptoglobină pentru a fi înlăturată din fluxul sanguin. Este identificată când nivelul de haptoglobină a fost epuizat. Asociată cu hemoglobinurie, dacă mecanismele de conservare (haptoglobină) au fost consumate.

→ Testul antiglobulinic direct (T. Coombs). Detectează prezenţa IgG sau a com-plementului C3 pe membrana eritrocitelor, semn distinctiv al anemiilor hemolitice mediate autoimun.

→ Test antiglobulinic indirect (T Coombs). Detectează prezenţa anticorpilor direcţionaţi împotriva eritrocitelor din serul pacienţilor cu hemoliza mediată imun.

→ Bilirubina serică neconjugată (indirectă). Creşte ca urmare a eliberării sale din hematiile distruse. Este eliminată prin conjugare cu acidul glucuronic.

→ Analiza frotiului de sânge periferic: prezenţa eritrocitelor policromatofile (nuanţă albastră), a reticulocitelor şi a hematiilor nucleate demonstreză compensarea de către MO, prin eliberarea de celule eritroide progenitoare. Caracteristicile morfologice ale eritrocitelor contribuie la identificarea etiologiei hemolizei.

→ Haptoglobină plasmatică. Eliminată din circulaţie, după ce leagă Hb liberă din sânge. Scade odată cu hemoliza intravasculară.

→ Hemosiderina urinară. Rezultă din Fe eliberat din hematiile distruse, care se depozitează în celulele epiteliale renale (tubul proximal) înainte de a fi excretată în urină. Se găseşte la cel puţin 2-3 zile după un episod de hemoliză.

→ Hemoglobina liberă în ser. Rezultă din Hb eliberată din eritrocite în vase, este crescută în hemoliza intravasculară. Se găseşte la scurt timp după ce începe hemoliza sau când nivelul de Hb liberă este mai mare decât haptoglobină disponibilă pentru a lega Hb. Prezentă în analiza de urină (hemoglobină, urobilinogen).

→ Teste speciale.

Testul aglutininelor la rece. Detectează anticorpi (aglutinine) la rece (IgM), în serul pacientului. Aglutinarea apare când este prezent un anticorp aglutinant.

Anticorpii anti-nucleari relevă boli autoimune care stau la baza hemolizei.

Puncţia aspiratorie medulară şi biopsia. Rar sunt necesare; relevă hiperplazie eritroidă, evaluează răspunsul MO la hemoliză, evaluează procesele de infiltrare a MO.

Sideremia, CTLF, feritina: deficitul de Fe apare când hemoliza este prelungită sau cronică.

Teste pentru anticorpi Donath-Landsteiner. Anticorpii IgG care se leagă de eritrocite la temperaturi scăzute, fixează complementul şi apoi eritrocitele sunt distruse prin liza mediată de complement. Prezenţi, în hemoglobinuria paroxistică la rece, observată în diferite boli infecţioase.

Anemia hemolitică mediată imun (autoimună)

Tipuri de boală

 Anemia hemolitică autoimună cu anticorpi la cald

 Anemia hemolitică autoimună cu anticorpi la rece: boala aglutininelor la rece

 Anemie cu anticorpi Donath-Landsteiner. Hemoglobinuria paroxistică la rece

→ Anticorpii se leagă direct de antigenele de pe suprafaţa eritrocitului la 37° C, dar nu sunt capabili să aglutineaze hematiile.

→ Anticorpii care se leagă de eritrocite sunt eliminaţi din circulaţie în primul rând de către macrofagele splenice (sistemul reticulo-endotelial).

→ Porţiunea Fc a anticorpilor se leagă de monocite/macrofage în circulaţia splenică şi complexul anticorp-eritrocit este eliminat din circulaţie.

→ Anticorpii sunt de tip IgG.

→ Testul antiglobulinic direct: pozitiv pentru IgG.

→ Frotiul de sânge periferic: micro-sferocite – celule mici, dense, fără paloarea centrală a eritrocitului.

Localizarea primară a hemolizei: splina (extravasculară).

Boli subiacente asociate:

▸Idiopatică.

▸Boli limfoproliferative (leucemie limfocitară cronică, limfom non-Hodgkin).

▸Boli ale ţesutului conjunctiv (lupus eritematos sistemic).

▸Deficienţe ale sistemului imunitar (HIV, imunodeficienţa comună variabilă).

▸Droguri (alfa-metil dopa, folosit în tratamentul hipertensiunii arteriale).

Manifestări clinice. Se constată: icter, splenomegalie, simptomele/semnele asociate cu boala subiacentă.

Diagnostic. Se bazează pe semne/simptome şi explorări paraclinice ale unei anemii hemolitice, de obicei extravasculare cu testul Coombs pozitiv.

Tratament.

→ Acid folic (utilizat pentru cele mai multe forme de hemoliză, pentru a evita deficitul odată cu formarea reticulocitelor). În anemiile hemolitice autoimune secundare este esenţial tratamentul bolii de bază. în formele severe, acute sunt necesare transfuziile de masă eritrocitară.

→ Corticoterapia se administrează pentru scăderea producţiei de anticorpi şi pen tru inhibarea distrugerii eritrocitelor în macrofagele splenice. Se utilizează prednisonul, în doze de 1 mg/kgcorp/zi. În caz de răspuns, doza se scade treptat şi se opreşte administrarea.

→ Splenectomia, considerată ca fiind linia a doua de tratament, după eşecul corti-coterapiei sau în caz de contraindicaţii ale corticoterapiei. Îndepărtează principalul sediu al distrugerii eritrocitelor, scăzând de asemenea producţia de anticorpi.

→ Tratamentul imunosupresiv cu ciclofosfamidă (100-200 mg pe zi) şi azatioprină (100-200 mg pe zi) pot fi eficiente în scăderea producţiei de anticorpi.

→ Alcalozii de Vinca Roseea (vincristina, vinblastina) în perfuzii lente de 3-6 ore, pot “paraliza” temporar macrofagele scăzând distrugerea hematiilor.

→ Plasmafereza îndepărtează temporar o parte din anticorpi în hemolizele acute.

→ Doze mari de imunoglobuline intravenoase (IVIg), 1-5 g/kgcorp timp de 5 zile.

→ Mabthera anticorp monoclonal anti CD20, în cazuri refractare, răspuns favorabil.

Boala aglutininelor la rece

→ Boli în care un autoanticorp IgM (aglutinare la rece), este îndreptat împotriva hematiilor, se leagă preferenţial de acestea la temperaturi scăzute (4°-18°C).

→ După legarea de membrana eritrocitară, autoanticorpii IgM activează cascada complementului pe membrana eritrocitară, care determină legarea complementului C3b la membrana eritrocitară şi eventual fagocitoză.

→ Severitatea bolii se corelează cu titrul de anticorpi şi cu abilitatea de a activa complementul.

→ Anticorpii sunt de tip IgM, direcţionaţi împotriva antigenului I/i.

→ Testul antiglobulinic direct: pozitiv pentru C3, negativ pentru IgG

Localizarea primară a hemolizei: macrofagele hepatice (extravascular).

Există două forme de boală a aglutininelor la rece:

  1. Boală cronică apare la persoane vârstnice (decadele 5-8), adesea asociată cu leucemie limfocitară cronică, limfom, macroglobulinemia Waldenstrom.
  2. Boală acută apare la persoane mai tinere decât în cazul bolii cronice, are curs auto-limitat. Este asociată cu boli infecţioase: micoplasma pneumoniae (anti-I), mononucleoza infecţioasă (anti-i).

Manifestări clinice: Aglutininele la rece induc acrocianoză (coloraţie violacee a degetelor, degetelor de la picioare, a nasului, lobul urechilor şi ulceraţii când expunerea la frig este severă şi prelungită). Se constată icter, splenomegalie friabilă, se poate rupe la o examinare viguroasă, simptomele/semnele asociate bolii subiacente.

Explorări paraclinice. Se constată aglutinine la rece (proba de sânge trebuie ţinută la cald după colectare), bilirubină serică şi LDH crescute, reticulocitoză, testul Coombs pozitiv pentru complement C3; frotiul de sânge periferic relevă aglutinarea eritrocitelor, policromatofilie, sferocite.

Diagnosticul. Este al unei anemii hemolitice cu aglutinine la rece (mai ales intra-vasculare).

Tratament. Se administrează acid folic, tratarea bolii de bază. Se pot utiliza: agenţi alchilanţi (ciclofosfamida şi clorambucilul), α -interferonul, rituximab, fludarabină. Corticoizii nu dau rezultate ca în hemolizele cu anticorpi la cald. Splenectomia este ineficientă (hemoliza are loc mai ales intravascular). Plasmafereza este rezervată cazurilor grave.

Hemoglobinuria paroxistică la rece

→ Tulburare rară, 1% din anemiile hemolitice autoimune.

→ Apare mai frecvent la copii după o infecţie virală recentă, sau la persoanele cu sifilis terţiar sau congenital.

→ Este rezultatul unui anticorp circulant IgG, care se leagă de eritrocite la sistemul antigenic P la temperaturi scăzute, care fixează complementul C1 şi C2 şi apoi, după încălzirea la 37°C, activează cascada complementului care produce hemoliză.

Manifestări clinice. Simptomele apar după expunerea la frig. Se constată: febră, dureri lombare, dureri ale membrelor inferioare, crampe abdominale, rigiditate, hemo- globinurie, insuficienţă renală.

Explorări paraclinice. Testul Coombs negativ, pentru că celulele acoperite cu anticorpi au fost lizate, anticorpi Donath-Landsteiner pozitivi.

Tratament: Evitarea temperaturilor scăzute. Tratament suportiv.

Vitamina B12 (vit. B12) şi folaţii sunt esenţiale pentru biosinteza nucleotidelor purinice şi pirimidinice.

Sinteza defectuoasă a ADN-ului în celule rapid proliferative, hematopoietice/epiteliale – gastrointestinale/gonadale/fetale determină formarea celulelor megaloblastice cu valori crescute ale ADN-ului, care nu se divide, cu consecinţe clinice asupra celulelor afectate. Celulele megaloblastice au “disociere nucleo-citoplasmatică” (nucleu mare “imatur” cu citoplasmă relativ matură).

Deficitul de vit. B12 sau folaţi determină anemie megaloblastică; deficitul de vit. B12 poate avea fenomene neuropsihiatrice.

Anemii megaloblastice neprovocate de deficitul de vit. B12 sau de acid folic

Tulburări congenitale ale sintezei AND – aciduria orotică, sindromul Lesch-Nyhan, anemia diseritropoietică congenitală

Tulburări dobândite ale sintezei AND – deficit de tiamină, tumori maligne – eritroleucemie, toate medicamentele antineoplazice care inhibă sinteza ADN-ului.

Doza zilnică

▸ bărbaţi/femei fără sarcină = 2,4 μg;

▸ femeile gravide = 2,6 μg;

▸ femeile care alăptează = 2,8 μg.

Cobalamina este prezentă în principal în alimente de origine animală (carnea >10 μg/100 g), peşte, produse lactate, gălbenuş de ou, 1-10 μg/100 g; dieta non-vegetarienilor (5-7 μg/zi); lacto-ovo-vegetarienii consumă <0,5 μg/zi şi vegetarienii <0,1 μg/zi).

Vitamina B12 este depozitată (2000-5000 pg), din care 50% în ficat. Pierderi zilnice = 1 μg, modificări în aportul de vit. B12 se manifestă clinic după 5-10 ani.

Ciclul zilnic al vit. B12 (5-10 pg/zi), se desfăşoară prin intermediul circulaţiei entero-hepatice, cu 75% reabsorbţie, întreruperea acestui ciclu (rezecţia ileală) determină pierderi mari prin fecale; simptomatologia clinică apare la aproximativ 3-4 ani.

Fiziologia vitaminei B12

Transportul şi absorbţia normală

→ Cele două co-enzime (deoxiadenosilcobalamin şi metilcobalamin) din produsele alimentare sunt eliberate de proteina transportoare, prin digestia peptică la pH gastric scăzut înainte de absorbţie.

→ Vitamina B12 eliberată, se leagă de proteina salivară/gastrică R (haptocorrin) care este digerată de proteazele pancreatice, vit. B12 este transferată factorului intrinsec (FI) gastric.

→ Complexul FI-vit. B12 se leagă de receptorii FI-vit. B12 (receptori Cubam) la nivelul mucoasei ileale.

→ În interiorul enterocitelor, vit. B12 este transferată transcobalaminei (TC)-II şi este eliberată în sânge. Complexul TC-II-vit. B12- se leagă de receptorii TC-II, care sunt internalizaţi prin endocitoză mediată de receptori.

Procesarea celulară normală

→ Peste 95% din vit. B12 intracelular se leagă de deoxiadenosilcobalamin sau metilcobalamin.

→ Deoxiadenosilcobalamina mitocondrială este coenzima pentru mutaza metilmalonil-CoA [converteşte metilmalonil-CoA la succinil-CoA, astfel produsele meta-bolismului propionat (metilmalonil-CoA) sunt uşor metabolizate].

→ Metilcobalamina citoplasmatică este coenzima pentru metionin-sintetază (catalizează transferul grupărilor metil de la methilcobalamină la homocisteină formând metionina;

→ în timpul reacţiei, grupul metil- al 5-metiltetrahidrofolat (metil-THF) contribuie la regenerarea methilcobalaminei formând astfel THF, esenţial pentru a susţine metabolismul carbonului în interiorul celulelor).

→ Atunci când metionina este adenilată la adenosilmetionina-S, poate dona grupul metil pentru reacţia biologică de metilare care implică >80 proteine, fosfolipide, neurotransmitatori, ARN şi ADN-ul.

Patogeneza deficitului de vitamină B12

✩ Deficienţele nutriţionale de vit. B12: (vegetarianismul şi sărăcia).

✩ Eliberare inadecvată a vit. B12 din proteinele alimentare.

✩ Secreţia absentă sau inadecvată a factorului intrinsec: (Gastrectomia totală sau parţială)

✩ Anemia pernicioasă

În anemia pernicioasă, distrugerea autoimună a celulelor fundusului gastric determină atrofie gastrică, absenţa FI şi aclorhidrie, urmate de malabsorbţie şi deficit de vit. B12.

Vârsta medie pentru anemie pernicioasă este de 60 de ani, sunt afectate toate vârstele şi rasele.

Sunt prezenţi auto-anticorpi anti-FI aproximativ 60% în ser; şi aproximativ 75% în sucul gastric, iar 30% au istoric familial pozitiv.

Se asociază cu boli autoimune (Graves, Hashimoto, vitiligo, boala Addison, hipoparatiroidism, miastenia gravis, diabet zaharat – tip I, hipogamaglobulinemie).

✩ Evenimente anormale care împiedică absorbţia vit. B12. Gastrinom/sindromul Zollinger-Ellison.

✩ Tulburări ale receptorilor FI sau ale mucoasei. Ileonul terminal în porţiunea finală are cea mai mare densitate de receptori Cubam, îndepărtarea/bypass/disfuncţia duce la malabsorbţie severă a vit. B12.

✩ Deficit dobândit de vit. B12. Oxidul de azot neutralizează ireversibil vit. B12.

Deficitul de vitamina B12

1. Deficit nutriţional de vit. B12. Vegetarieni, sărăcia. Copiii alăptaţi de mame cu anemie pernicioasă

2. Evenimente intragastrice anormale (proteoliza inadecvată a alimentelor). Gastrită atrofică, cu hipoclorhidrie. Inhibitori de pompă de protoni, blocante H2

3. Pierderea/atrofia mucoasei gastrice (deficit FI). Gastrectomie totală sau parţială, distrugerea caustică. Anemie pernicioasă a adultului şi juvenilă.

4. Evenimente anormale în lumenul intestinului subţire

▸ Protează pancreatică inadecvată, insuficienţă (insuficienţă pancreatică), inactivarea proteazei pancreatice-(sindromul Zollinger-Ellison).

▸ Modificarea mediului luminai al vit. B12 în caz de bacteriemie în sindroame de stază (anse oarbe, pungi de diverticuloză, stricturi, fistule, anastomoză), tulburări de motilitate intestinală (sclerodermie), hipogamaglobulinemie şi Diphyllobothrium latum

5. Anomalii ale mucoasei ileale/receptorii FI vit. B12 (receptori Cubam)

▸ Receptori cubam absenţi sau diminuaţi – bypass ileal/rezecţie/fistulă

▸ Funcţie anormală a mucoasei/sprue tropical/ontropical, boala Crohn, ileita tuberculoasă, amiloidoza

▸ Defecte ale receptorilor Cubam- sindromul Imerslund Grasbeck ereditar

▸ Efecte ale medicamentelor- metformină, colestiramină, colchicină, neomicină

6. Anomalii în transportul vit. B12 plasmatică deficienţă congenitală TCII, legătură defectuoasă a RTCII-vit. B12 (rară)

7. Anomalii metabolice – Erori enzimatice înnăscute (rare)

8. Tulburări dobândite: inhalarea oxidului de nitrat

Doza zilnică

▸ bărbaţi adulţi/femei fără sarcină = 400 μg;

▸ femeile gravide = 600 μg

▸ pentru făt şi ţesuturile materne, femeile care alăptează = 500 μg.

Dieta echilibrată previne deficitul de AF, este insuficientă pentru cerinţe crescute de AF.

Fiziologia folaţilor

Absorbţia  normală de  folaţi

Aproximativ   50% din folatul   alimentar (poliglutamaţi) este biodisponibil după hidroliză la monoglutamat.

Suprafaţa luminală (duo-den/jejun) prin intermediul proteinei transportoare a AF facilitează transportul de AF în enterocite, eliberat apoi în plasmă ca metil-THF.

Nivelul de AF seric este determinat de aportul de AF din dietă şi circulaţia enterohepatică.

Transportul normal de folaţi

Asimilarea celulară rapidă de metil-THF/AF se produce prin intermediul receptorilor de suprafaţă de mare afinitate ai AF.

Receptorii AF-mediază endocitoza; prin intermediul transportorilor de AF sunt exportaţi folaţii din endozomi acidifiaţi în citoplasmă celulară, din placentă la fetus şi din plexurile coroide în lichidul cerebrospinal.

Metabolismul intracelular şi interacţiunea vit. B12-folaţi

Metil-THF trebuie convertit în THF (prin intermediul metionin sintetazei), astfel THF poate fi poliglutamat şi păstrat pentru metabolismul grupării carbonului.

Vit. B12 este un cofactor pentru această reacţie. THF este convertit la 10-formil-THF prin biosinteza de novo a purinelor, şi la metilen-THF. Odată cu inactivarea metionin-sintetazei în timpul deficitului de vit. B12, metil-THF nu este poliglutamat, se pierde extracelular, rezultând deficit de THF intracelular. Metilen-THF este folosit de timidilatsintetază pentru a sintetiza timidina şi ADN-ul, sau după conversia la metil-THF (via metilen-THF reductază) pentru sinteza metioninei.

Deficitul de vit. B12 – poate răspunde la înlocuirea cu AF, deoarece acesta poate fi convertit la THF (prin dihidrofolat reductazei); alternativ, 5-formil-THF (acid folinic) evită metionin-sintetaza şi poate fi convertit la metilen-THF pentru sinteza ADN. Când metionin sintetaza este inhibată în timpul deficitului de vit. B12 sau de acid folic, există o acumulare de aminoacizi din grupul tiol, homocisteină, cu efecte nocive asupra organismului. Receptorii acidului folic din celulele tubulare renale proximale leagă şi întorc folaţii luminali în sânge.

Patogeneza deficitului de acid folic

✩ Cauze nutriţionale (aport scăzut sau necesităţi crescute)

✩ Sarcina şi nou-născutul. Deficitul de folat din perioada maternităţii predispune la prematuritate, greutate scăzută a sugarilor şi dezvoltarea anomaliilor fetale (defecte de tub neural/buză de iepure, palatoschizis/defecte endocardice), inclusiv anomalii comportamentale timpurii în copilărie.

Deficienţa de folaţi la nivel cerebral: este cauzată de anticorpii receptorilor anti- folat care se leagă de receptorii de AF de pe plexul coroid şi împiedică transportul de AF în lichidul cefalorahidian. Aceşti auto-anticorpi umani se dezvoltă împotriva folaţilor legaţi de proteinele aflate în laptele de vacă.

Prezentare neonatală (aproximativ 6 luni): agitaţie/insomnie, reducerea dezvoltării capului, retard psihomotor, hipotonie/ataxie, spasticitate, dischinezie, epilepsie şi chiar simptome de autism.

Copiii afectaţi răspund la doze mari de acid folinic şi dietă fără lapte de vacă.

Malabsorbţia ereditară de AF se datorează mutaţiei la nivelul transportorului AF (intestinul/plexului coroid). Prezintă anemie megaloblastică, diaree cronică, anomalii neurologice (convulsii/retard mintal). Răspunde la doze mari de acid folinic parenteral.

✩ Sprue (celiac) tropical şi nontropical. Răspunde la administrare orală (5 mg/zi) de AF timp de aproximativ 4-6 luni şi 250 mg de tetraciclină de 2 ori/zi la circa 60% dintre pacienţi. Sprue tropical cronic (>3 ani) asociat cu malabsorbţia de vit. B12 şi deficienţă de fier/piridoxină/tiamină.

✩ Medicamente

  1. Trimetoprim, pirimetamina sau metotrexat inhibă dihidrofolat reductaza.
  2. Sulfasalazina inhibă transportorii de AF (anemie hemolitică cu corpi Heinz).
  3. Pirimetamina/inhibitorii pompei de protoni inhibă transportorii de AF.
  4. Contraceptivele orale cresc catabolismul acidului folic.
  5. Anticonvulsivantele reduc absorbţia şi induc enzimele microzomale hepatice.
  6. Antineoplazicele şi antiretrovirale antinucleoside (azidotimidina) perturbă sinteza ADN-ului independent de folaţi/vit. B12.

Deficitul de folaţi

1. Cauze nutriţionale

Dietă incompletă – sărăcie şi foamete, persoane fizice instituţionalizate (boli psihiatrice)/boli cronice, hrănire prelungită a sugarilor cu lapte de capră, diete speciale de slăbire

Dieta incompletă şi cerinţele sporite:

Fiziologice – sarcină şi alăptare, prematuritate, hiperemeza gravidică, copilărie

Patologice –  Boli  hematologice  intrinseci (hemoliza  cu eritropoieză compensatoare),  hematopoieza anormală, infiltrarea măduvei cu boli maligne; – Boli dermatologice – psoriazis

2. Malabsorbţia folaţilor

Cu mucoasă intestinală normală

Droguri: sulfasalazine, pirimetamină, inhibitorii pompei de protoni

Malabsorbţie deficitară ereditară de acid folic (rar)

Cu anomalii ale mucoasei – sprue tropical/nontropical, enterita regională

3. Utilizare celulară inadecvată

Transport defectiv de folaţi în lichidul cerebrospinal – deficit cerebral de folaţi

Deficit ereditar enzimatic (rare)

4. Medicamentele

Antagoniştii folaţilor (metotrexat), alcool, sulfasalazină, triamteren, pirimetamină, trimetoprim-sulfametoxazol, difenilhidantoina, barbiturice

Deficitul de vitamina B12 – se dezvoltă insidios, iar pacienţii cu deficit de AF, hrăniţi necorespunzător, au deficienţe multiple de vitamine.

Condiţia de bază care predispune la deficitul de AF se va manifesta cu aproximativ 6 luni înainte şi domină tabloul clinic.

În ţările în curs de dezvoltare, deficienţa nutriţională de vit. B12 se manifestă cu pancitopenie, hepatosplenomegalie uşoară, febră şi trombocitopenie, cu manifestări neuropsihiatrice dezvoltate în evoluţie.

Megaloblastoza cu hemoliza intramedulară determină paloare şi icter.

Manifestările clinice

Pot fi dominate de condiţia de bază care a cauzat deficitul de vitamina B12 sau de AF. Se constată următoarele modificări “sistemice”:

  1. Pancitopenie hematologică cu măduvă osoasă megaloblastică.
  2. Insuficienţă cardiacă congestivă secundară anemiei.
  3. Modificări gastrointestinale şi glosită cu limbă roşie cu suprafaţă netedă, depapilată.
  4. Hiperpigmentare dermatologică a pielii şi încărunţire prematură.
  5. Infertilitate, sterilitate, epiteliu cervical megaloblastic imitând displazia de col uterin.
  6. Deficienţe psihiatrice.
  7. Manifestarea neurologică sugerează asocierea deficitului de vit.B12 – sau boală sistemică adiţională (alcoolism cu deficit de AF şi tiamină).

Deficitul de vit. B12 prezintă:

1. Manifestări hematologice dominante.

2. Boală neurologică: demielinizare neuniformă exprimată clinic cu anomalii cerebrale şi degenerescenţă combinată subacută a măduvei spinării.

3. Coloana dorsală (segmente toracice) cu implicarea contiguă a tractului corticospinal, spinotalamic şi spinocerebelar şi neuropatie periferică.

4. Paresteziile apar timpuriu cu pierderea funcţiei senzitive în degetul arătător; diminuarea sensibilităţii vibratorii; semnul Romberg; incontinenţă urinară şi intestinală, pareza nervilor cranieni, demenţă/psihoză/tulburări de dispoziţie.

5. Pacienţii cu hiperhomocisteinemie cronică (deficit prelungit de vit. B12/AF), prezintă:

▸ Boală ocluzivă vasculară (accidente vasculare cerebrale, insuficienţă renală în stadiu uremic, tromboangeită obliterantă, ateroscleroză aortică, tromboembolism arterial şi venos).

▸ Boală vasculară ocluzivă a placentei cu complicaţii ale sarcinii (preeclampsie, dezlipire de placentă, infarct placentar, avort recurent), sau dezvoltare anormală a sarcinii (naştere înainte de termen, defecte ale tubului neural, defecte cardiace congenitale, şi retard de creştere intrauterină).

▸ Osteopenia cu fracturi osoase.

Manifestările clinice ale pacienţilor cu deficienţe de lungă durată netratate pot fi: fracturi de şold şi degenerescenţa maculară legată de vârstă, atac cerebral, funcţie cognitivă scăzută la adulţi, tulburări ale auzului pentru sunetele de frecvenţă joasă la adultul vârstnic.

Copii născuţi de mame cu deficit de vit. B12/AF în timpul sarcinii pot prezenta performanţă neurocognitivă redusă şi anomalii comportamentale.

Există trei etape consecutive:

  1. Recunoaşterea anemiei megaloblastice sau prezentarea neurologică potenţial legată de vit. B12.
  2. Constatarea deficitului de AF/vit. B12 cu relevanţă în tabloul clinic.
  3. Identificarea bolii de bază şi mecanismul care ar putea provoca deficitul

1. Megaloblastoza. Hemograma completă (pancitopenie de grade diferite): Anemie macrocitară, cu creşterea constantă a MCV-ului (Hb aproximativ 5g/dl – uneori); reticulocitopenie. Neutropenie şi trombocitopenie (rar neutrofile <1000/μl sau trombocite <50.000/μl. Hemoliza intramedulară (LDH şi bilirubina crescute, haptoglobina scăzută).

2. Frotiu periferic.

  • Macro-ovalocite (aproximativ 14 μm).
  • Neutrofile polimorfonucleare hipersegmentate (5% cu 5 lobi – sau 1%, cu 6-lobi)
  • Megalotrombocite.
  • Eritroblaşti nucleaţi (rar).
  • Anemia megaloblastică poate fi mascată de asocierea cu deficitul de Fe/talasmie

(indiciu: leucocite polimorfonucleare hipersegmentate în frotiu)

3. Nivelul AF şi al vit. B12 se corelează cu manifestările clinice sugestive. În cazul în care rezultatele testelor pentru deficit de AF/vit. B12 sunt normale sau ambigue, se utilizează nivelul metaboliţilor.

4. Nivelul metaboliţilor – homocisteină şi acid metilmalonic (AMM)

Standarde esenţiale pentru confirmarea deficitului de vit. B12: homocisteină serică şi AMM cresc proporţional cu severitatea deficitului. AMM seric crescut în >95%, cu confirmare clinică a deficitului de vit. B12. Homocisteină serică ridicată în ambele deficite, atât de vit. B12, cât şi de AF. Creşterea ambilor metaboliţi nu poate diferenţia între deficitul pur de vit. B12 sau deficit combinat (vit. B12/AF).

5. Examinarea MO. Hiperplazie triliniară cu hematopoieză megaloblastică.

▸ Megaloblastoză cu megaloblaşti ortocromatici cu nuclei cu structură fină, reticulară, imaturi şi citoplasmă hemoglobinizată.

▸ Leucopoieză megaloblastică patognomonică, metamielocite, gigante (20-30 μm), leucocite polimorfonucleare hipersegmentate.

▸ Megacariocite megaloblastice cu hipersegmentare complexă.

6. Determinarea cauzelor deficitului de vitamine

Sunt importante istoricul/examinarea fizică şi utilizarea judicioasă a testelor de laborator: anticorpii anti-FI sunt prezenţi la aproximativ 60% pacienţi cu anemia pernicioasă. Examen parazitar. Anticorpi antitransglutaminază tisulară de tip IgA, lipază, gastrină. Biopsie intestinală. Studiile radiografice de contrast (stază/stricturi/fistule).

Pentru pacienţii tineri – FI gastric/aclorhidria, ADN-ul pentru mutaţiile receptorilor cubam/transportorii de AF, sau anticorpii antireceptor seric pentru AF.

Figura 18.1. Algoritm pentru evaluarea unui pacient cu macrocitoză*

La pacientul decompensat, imediat după determinarea nivelului AF/vit. B12/nivelul metaboliţilor (puncţia MO pentru confirmare) se administrează transfuzie cu o unitate de eritrocite şi diuretice pentru a evita edemul pulmonar acut. Administrarea unei doze de vit. B12 şi folaţi (1 mg folaţi şi 1 mg vit. B12 parenteral).

Dozajul medicamentelor.

Substituţia vit. B12: 1 mg IM/SC cianocobalamină/zi (săptămâna 1), 1 mg de două ori pe săpt. (săptămâna 2), 1 mg/săpt timp de 4 săptămâni, apoi 1 mg/lună pentru restul vieţii.

Alternativ, după umplerea rapidă a depozite lor de vit. B12 în prima lună, se administrează 2 mg de vit. B12 – oral pe zi (1% absorbit zilnic prin difuziune pasivă).

Pacienţii cu malabsorbţia vit. B12 necesită minim 1 mg vit/B12/zi administrată oral. Vegetarienii/pacienţii săraci: înlocuirea rapidă a depozitelor de vit. B12 prin administrare orală 2 mg/zi timp de 3 luni, apoi zilnic 5-10 pg/zi pe tot parcursul vieţii. Deficitul subclinic de vit. B12, se poate aştepta până la apariţia simptomelor, sau tratament preventiv timp de 6 luni pe cale orală cu vit. B12 – 2 mg/zi, apoi reexaminare cu atenţie asupra disfuncţiilor cognitive. Acidul folic 1-5 mg/zi asigură un necesar suficient.

Profilaxia deficitului de vitamină B12 şi folaţi

Tabelul 18.6. Profilaxia cu vitamina B12 sau acid folic

A. Profilaxia cu vitamina B12:

Copii cu deficit de vit. B12-datorat mamelor

Vegetarienii, dieta săracilor (alimente bogate în B12 sau 5-10 μg vit. B12/pe zi oral)

Post-gastrectomie (1 μg/zi, oral pe tot parcursul vieţii şi Fe)

Malabsorbţia vit. B12 indiferent de mecanism (tabelul 18.5) (1-2 μg vit. B12/zi oral)

B. Suplimentarea periconcepţională cu acid folic*:

Femeile sănătoase aflate în perioada fertilă (400 μg de AF/zi)

Femeile cu copii cu defect anterior de tub neural – (4 μg/zi de AF)

Femeile în perioada fertilă care iau anticonvulsivante (1 μg AF/zi)

C. Suplimentarea cu acid folic administrat zilnic*

Copii prematuri Mamele care alăptează

Hemoliza cronică/boli mieloproliferative (1 μg/zi)

Pentru a reduce toxicitatea metotrexatului (artrită reumatoidă/psoriazis) (1 μg/zi)

Dacă acidul folic este administrat la un pacient cu deficit de vit. B12, pacientul poate dezvolta deteriorare neurologică progresivă”.

Cauzele răspunsului incomplet

Diagnostic greşit, deficienţă asociată netratată (deficienţă de fier/tiroidiană), infecţii (paravirusul B19), uremie, medicamente care perturbă ADN-ul (antiretrovirale/antimetaboliţi).

Prognostic

Răspunsul la administrarea de vit. B12 – este îmbunătăţirea stării generale, hematopoieza megaloblastică revine la normal în 12 ore.

Neutrofilele polimorfonucleare hipersegmentate rămân în frotiul de sângele periferic 14 zile.

Reticulocitele ating un vârf în 5-8 zile. Hemoleucograma se normalizează în termen de 3 luni.

Anomaliile neurologice se îmbunătăţesc la aproximativ 90% dintre pacienţii cu degenerare combinată subacută, şi cele mai multe semne/simptome sunt reversibile <3 luni.