Leucemiile acute (LA) sunt un grup heterogen de boli neoplazice care afectează celulele stem hematopoietice şi celulele parţial direcţionate spre o anumită serie celulară, cu oprirea într-un stadiu precoce al diferenţierii şi proliferare clonală de celule imature (blaşti) în măduva osoasă şi teritoriile extramedulare.

Consecinţa fiziopatologică a alterării funcţiei măduvei osoase (proliferarea excesivă cu invadarea ţesuturilor limfo-hematopoietice; blocarea totală a maturaţiei şi diferenţierii; afectarea citodiabazei) va fi suspendarea hematopoiezei, cu scăderea tuturor elementelor sanguine mature centrale şi periferice selectându-se numai celulele tinere maligne proliferante.

Proliferarea blastică are ca rezultat supresia clonelor normale şi apariţia sindromului de insuficienţă medulară, exprimat clinic prin anemie, infecţii şi hemoragii.

După celula de origine, LA sunt împărţite în două mari categorii, cu caracteristici clinico-hematologice şi prognostice distincte: LA mieloide (LAM) rezultate din transformarea malignă a celulei stem mieloide sau a progenitorilor mieloizi, şi LA limfoblastice (LAL) rezultate din transformarea malignă a celulei stem limfoide.

LAM poate afecta toate grupele de vârstă. Este mai frecventă la adulţi, cu o incidenţă de aproximativ 3/100.000/an şi care creşte odată cu vârsta (vârsta medie 64 de ani); este rară la copii sub vârsta de 15 ani.

Incidenţa LA este mai crescută în ţările industrializate şi în mediul urban. Incidenţa este uşor mai crescută la bărbaţi decât la femei, fapt explicat prin incidenţa mai crescută a sindroamelor mielodisplazice (SMD) la bărbaţi (cu evoluţie frecventă înspre o LAM), precum şi în legătură cu expunerea la factori ocupaţionali.

Etiologia nu este complet clarificată. Deşi la majoritatea pacienţilor care se prezintă cu LAM de novo nu pot fi identificaţi factori de risc, sunt totuşi incriminate mai multe grupe de factori cu rol favorizant:

FACTORI GENETICI SAU CONSTITUŢIONALI

anomalii cromozomiale congenitale (sindrom Down, sindrom Klinefelter, trisomia X),

anemia Fanconi,

sindromul ataxie-teleangiectazie,

deficite imune (sindromul Wiscott-Aldrich, agammaglobulinemia legată de sex etc.); de regulă, aceşti pacienţi dezvoltă o LAM în copilărie;

FACTORI DE MEDIU

agenţi fizici (radiaţii ionizante şi electromagnetice: raze x, raze gamma, neutroni, izotopi radioactivi; cu deosebire în etapa prenatală)

agenți chimici (medicamente precum citostatice, cloramfenicol, paracetamol, fenilbutazonă);

expunerea la solvenţi organici (benzen, toluen) sau la ierbicide şi pesticide, la coloranţi şi vopsele, asociată cu anemie aplastică şi pancitopenie, cu dezvoltarea frecventă a unei LAM;

expunerea la fumat;

EXPUNEREA ANTERIOARĂ LA AGENŢI CHIMIOTERAPEUTICI UTILIZAŢI PENTRU ALTE CANCERE

De exemplu cancer de sân tratat cu doxorubicină şi ciclofosfamidă. Sunt descrise două grupe de LAM:

1) după expunere la agenţi alkilanţi şi o fază de latenţă de 3-5 ani (adesea cu o fază de mielodisplazie preleucemică şi cu prezenţa 5q- sau monosomie 7);

2) după expunere la inhibitori de topoisomeraze 2 (cu o fază de latenţă de doar 9 – 12 luni)

LAM SECUNDARĂ

Secundară progresiei unui SMD, unei boli cronice mieloproliferative (policitemia vera, leucemia mieloidă cronică, trombocitemia esenţială) sau hemoglobinuriei paroxistice nocturne. Sunt descrise şi cazuri de sindroame familiale LAM-SMD.

Patogenetic

Precursorii nediferenţiaţi patologici provin dintr-o singură celulă stem hematopoietică (boală clonală) la nivelul căreia apar anomalii citogenetice ce interesează gene implicate în creşterea şi diferenţierea celulară normală.

Procesul de leucemogeneză se desfăşoară în etape (multistep), prin modificări succesive, iniţial la nivelul unor gene codificatoare de factor de transcripţie (NPM1 – nucleophosminl, RARa – retinoid acid receptor a etc.), iar ulterior la nivelul unor gene implicate în proliferarea celulară (codificatoare de tirozin-kinaze: FLT3, c-kit etc.).

De asemenea, sunt afectate inhibiţia de contact intercelulară, celulele NK (“natural killer”) şi alţi factori implicaţi în răspunsul imun. Proliferarea autonomă şi acumularea în organele hematopoietice a celulelor maligne duce la substituirea progresivă a populaţiei medulare normale (cu apariţia anemiei, trombocitopeniei şi neutropeniei) şi descărcarea ulterioară a blaştilor în sângele periferic.

În LA promielocitară se produce o translocaţie t (15;17) cu formarea unei proteine de fuziune PML-RARa. Aceasta va determina fixarea puternică a receptorului acidului retinoic de un factor nuclear corepresor, iar gena acidului retinoic nu mai poate fi activată de dozele fiziologice de acid retinoic apărând o represie/blocare a transcripţiei şi ca atare, a diferenţierii celulare.

Clasificarea morfologică FAB a LAM (dată de Grupul de Lucru Franco-Americano-Britanic)

M0

LA nediferenţiată

nu poate fi diagnosticată morfologic, ci doar prin imunofenotipare

3% din cazuri

M1

LA mieloblastică fără maturaţie

10% promielocite/mielocite sau monocite;

pot conţine corpi Auer

20% din cazuri

M2

LAM cu maturaţie

>10% promielocite/mielocite;

20% monocite;

prezenţa de corpi Auer;

încadrează forma cu t (8; 21)

30% din cazuri

M3

LA promielocitară

30% promielocite hipergranulare

prezintă t (15; 17)

pot exista şi forme microgranulare de boală

10% din cazuri

M4

LA mielomonoblastică

20% blaşti şi promielocite;

>20% diferenţiere monocitară

20% din cazuri

M5

LA monoblastică

cu componentă monocitară 80%

Cuprinde:

M5a monoblastică fără diferenţiere, cu monoblaşti 80% din componenta monocitară;

M5b monoblastică cu diferenţiere: monoblaşti 80% din componenta monocitară

10-15% din cazuri

M6

Eritroleucemia acută

eritroblaşti 50% din celulele medulare

mieloblaşti 30% din celulele medulare non-eritroide

M7

LA megacarioblastică

(mielofibroza acută)

megacarioblaşti evidenţiaţi cu precizie doar prin imunofenotipare (CD61, CD41a, CD42b) sau prin microscopie electronică

Clasificarea OMS a LAM se bazează pe analiza citogenetică (cu rol major în orientarea prognostică şi terapeutică). Aspectele moleculare citogenetice şi citochimice sunt încorporate şi completează datele clasificării morfologice FAB.

LAM cu anomalii citogenetice recurente

LAM cu t (8;21)

LAM cu eozinofile medulare anormale şi inv 16 sau t (16; 16)

LA promielocitară cu t (15; 17) şi variantele

LAM cu anomalii 11 q23

LAM cu displazie multiliniară

după SMD sau SMD/SMP

fără antecedente de SMD sau SMD/SMP, dar cu displazie în >50% din celulele a două sau mai multe linii

LAM în legătură cu tratamente efectuate pentru LAM sau SMD

după agenţi alkilanţi/radioterapie

după inhibitori de topoisomeraza II

LAM neclasificate altfel

(corespunzător unor subtipuri FAB)

LAM cu diferenţiere minimă (FAB M0)

LAM fără maturaţie (FAB Ml)

LAM cu maturaţie (FAB M2)

LAM mielo-monocitară (FAB M4, M5)

Eritroleucemia acută (FAB M6)

LA megacariocitară (FAB M7)

LA cu bazofile

Panmieloza acută cu mielofibroză (mielofibroza acută)

Sarcomul mieloid

Debutul LAM este cel mai adesea insidios, dar rapid progresiv (1-2 săptămâni), cu conturarea tuturor simptomelor şi semnelor.

Manifestările dependente de insuficienţa medulară

sindromul anemic

(astenie, palpitaţii, dispnee de efort, paloare)

Cu agravarea progresivă, putând ajunge în 2-4 săptămâni la 4-5 g Hgb/100 ml;

sindromul infecţios

Apare pe fondul neutropeniei (sub 1000/mm3), cu febră de tip septic, angină ulcero-necrotică, ulceraţii bucale, amigdalite acute supurate, infecţii respiratorii (pneumonie), infecţii cutanate, poate constitui semnul inaugural al bolii.

Este datorat infecţiei cu cei mai variaţi germeni microbieni (îndeosebi pseudomonas) sau cu ciuperci (candida), iar în cazul infecţiilor cutanate sunt incriminaţi stafilococi şi streptococi;

sindromul hemoragipar

(pe fondul trombocitopeniei severe şi progresive sau/şi al coagulopatiei rezultate din CID)

manifestat prin epistaxis, gingivoragii, echimoze, sufuziuni, metroragii, hemoptizii, hemoragii digestive, cerebrale, meningiene sau retiniene şi retroorbitale;

În LAM promielocitară apare un sindrom de coagulare intravasculară diseminată (CID) produs de tromboplastina eliberată din granulaţiile promielocitelor.

Manifestări produse prin infiltrarea leucemică în organe şi ţesuturi

Creşterea presiunii în măduva osoasă (în cazurile cu încărcare leucemică mare), afectare osteo-articulară cu infiltraţia cavităţii osoase şi a periostului (dureri osoase sau articulare uneori cu tumefacţie inflamatorie);

manifestări cutanate şi mucoase (îndeosebi în LAM cu componentă monocitară – M4, M5), tipice fiind hipertrofia gingivală sau infiltrările leucemice cutanate;

semne de leucostază (în cazurile cu număr leucocitar 100.000/mm3): hipoxie, confuzie, hemoragii retiniene, opacităţi pulmonare;

adenopatiile, hepatosplenomegalia, afectarea sistemului nervos central (SNC) sunt rare în LAM la adult (doar în unele cazuri cu M4, M5).

Examenul sângelui periferic

Hemograma: anemie de tip aregenerativ progresivă, în unele cazuri foarte severă (3-4 g Hgb/100 ml); număr de leucocite crescut (30.000 – 200.000/mm3), dar există şi forme cu valori normale sau chiar scăzute (forme leucopenice); trombocitopenie progresivă, în formele severe sub 30.000/mm3.

Tabloul sanguin: prezenţa variabilă de celule tinere atipice (blaşti), cu nucleu nematurat şi nucleoli numeroşi şi/sau monstruoşi cu citoplasmă bazofilă, granulaţii azurofile (uneori ca bastonaşe Auer); există şi celule mature, dar lipsesc celulele de vârstă intermediară („hiatus leucemic”). În unele cazuri (forme aleucemice) blaştii lipsesc din sângele periferic.

Medulograma

Confirmă diagnosticul de LAM (mai ales în formele aleucemice) prin evidenţierea a cel puţin 20% blaşti ca infiltraţie leucemică (criteriu obligatoriu de diagnostic) şi diminuarea populaţiei medulare normale.

Măduva osoasă este de regulă hipercelulară, mai rar hipoplazică. După aspectul morfologic pot fi descrişi mieloblaşti (talie mare, nucleu neregulat, număr mai mare de nucleoli, prezenţa de corpi Auer patognomonici), monoblaşti (nucleu convolut sau lobat, cu 1- 4 nucleoli, citoplasmă fin granulată) sau promielocite (talie mare, granulaţii atipice abundente). Pot fi prezente modificări displazice multiliniare. Biopsia osteo-medulară trebuie efectuată (cât mai devreme) în LA promielocitară pentru obţinerea de date de flow-citometrie, citogenetică şi examinări moleculare (transcriptul PML-RARa). Ea este utilă şi în formele rare de LA megacarioblastică (M7) în care se evidenţiază mielofibroza.

Examenul citochimic

Mieloblaştii prezintă reacţie pozitivă pentru mieloperoxidaze (MPO) şi negru Sudan, monoblaştii pentru α-naftil-esterază, monocitele pentru esterazele nespecifice, iar megacarioblaştii pentru MPO plachetare. Examenul citochimic şi-a pierdut din importanţă odată cu introducerea tehnicilor de imunofenotipare (flow citometria cu 4 culori).

Imunofenotiparea

Prin flow-citometrie din măduva osoasă sau sângele periferic, cu anticorpi monoclonali, evidenţiază antigenele de suprafaţă caracteristice subgrupelor de LAM permiţând diagnosticul şi clasificarea acestora:

  • markeri de linie mieloidă: CD33, CD13, CD11c; CD34 (precursor precoce); CD117 (linie mieloidă/celulă stem);
  • markeri monocitari: CD14, CDllb;
  • markeri eritrocitari: glicoforina A, spectrina, antigene de grup sanguin;
  • markeri megacariocitari: GP Ib (CD42b), GP Ilb/IIIa (CD41), factorul von Willebrand.

De asemenea, imunofenotiparea este utilă în diferenţierea LAM de o LAL.

În cazuri mai rare, blaştii pot exprima markeri imunofenotipici atât de precursori mieloizi, cât şi limfoizi pe aceeaşi celulă (infidelitate de linie) sau să fie prezente două populaţii celulare distincte imunofenotipic (leucemie bifenotipică), unele cu markeri de limfocit B (mai frecvent CD 19, CD7), altele cu markeri mieloizi şi cu frecvenţă crescută a t (9;22) (cromozom Philadelphia).

Examinări genetice

Trebuie făcute în toate cazurile de LAM, ele evidenţiind translocaţii şi deleţii ce oferă informaţii prognostice.

Examinări moleculare medulare

Efectuate prin tehnica FISH şi PCR pot fi evidenţiate în cazuri la care cariotipul pare normal la analiza genetică, aşa cum pot fi mutaţii ale genelor NPM1 (asociate cu prognostic favorabil) sau FLT3 (asociate cu prognostic nefavorabil). În caz de LA promielocitară vor fi evaluate rearanjările genelor PML/RARa. RT-PCR poate evalua boala minimă reziduală după terminarea terapiei.

Profilul de expresie genică

(prin tehnica microarray) permite o clasificare comprehensivă a LAM bazată pe „semnătura” a mii de gene.

Alte examinări paraclinice

Teste precum un timp de protombină (TP) crescut, valori scăzute ale fibrinogenului şi prezenţa produşilor de degradare a fibrinei (PDF) pot susţine prezenţa unei CID în cadrul LA promielocitare (M3).

Pot fi prezente hiperuricemie, valori crescute ale lactic-dehidrogenazei (LDH), lizozimurie (în LAM4, LAM5).

Trebuie efectuate radiografii toracice, recoltate culturi din sânge, din alte ţesuturi sau medii (mai ales la pacienţii febrili cu semne de infecţie).

Teste HLA sau tipizare de ADN trebuie efectuate la pacienţii care sunt potenţiali candidaţi pentru transplant allogen. Investigarea funcţiei hepatice şi renale (uree, creatinină) este necesară înaintea iniţierii terapiei.

Tomografia computerizată (CT) sau imagistica prin rezonanţă magnetică (IRM) se vor efectua în cazul prezenţei semnelor sau simptomelor care sugerează o afectare a SNC. La cei fără evidenţierea de leziuni la CT sau IRM este indicată puncţia lombară.

Evaluarea funcţiei miocardice (echocardiografie sau scanare MUGA) este indicată în contextul cardiotoxicităţii unor citostatice sau al aplicării radioterapiei toracice; toţi pacienţii trebuie să aibă efectuată o ECG înainte de începerea tratamentului.

Diagnosticul LAM se bazează pe aspectul clinic şi pe datele oferite de examinările morfologice, citochimice, imunofenotipice, citogenetice şi moleculare. El este sugerat de semnele hematopoiezei ineficiente (anemie, infecţii, sindrom hemoragipar) asociate celor de proliferare şi infiltraţie blastică în diverse organe sau ţesuturi.

Confirmarea diagnosticului este adusă de examenul morfologic al măduvei osoase (prezenţa a cel puţin 20% blaşti atipici, dislocarea măduvei osoase normale) şi frecvent de examenul sângelui periferic (20% blaşti); imunofenotiparea şi examenul citogenetic molecular precizează tipul de leucemie.

Pacienţii care prezintă anomalii clonale recurente genetice precum t (8;21), t (15; 17), inv(16), t (16; 16) trebuie consideraţi ca având LAM indiferent de procentul de blaşti.

✫ leucemia acută limfoblastică (LAL): proliferare de limfoblaşti (B sau T) cu aspect morfologic şi imunofenotipic caracteristic;

✫ sindroamele mielodisplazice cu procent crescut de blaşti (mai ales RAEB) evoluează frecvent, în timp, spre o LA; sunt prezente semnele mielodisplaziei şi <20% blaşti;

✫ stadiul de transformare blastică a unei leucemii mieloide cronice (LMC): prezenţa splenomegaliei voluminoase, lipsa hiatusului leucemic în formula leucocitară, evoluţia de mai mulţi ani a bolii;

✫ anemia aplastică: evoluează cu anemie, trombocitopenie şi leucopenie, măduva osoasă este hipocelulară, deşertică, înlocuită cu ţesut gras; nici în măduva osoasă, nici în sângele periferic nu există celule atipice (blaşti);

✫ reacţii leucemice (stări infecţioase, septice, paraneoplazice): hiperleucocitoză, moderată deviere spre stânga în formula leucocitară (metamielocite, uneori mielocite), dar cu absenţa mieloblaştilor şi fără afectarea hematopoiezei generale (anemie, trombocitopenie);

✫ mononucleoza infecţioasă (la tineri): evoluţie cu febră, angină, adeno- şi hepato-splenomegalie, absenţa hemoragiilor, neutropeniei şi trombocitopeniei, reacţia Paul- Bunel pozitivă.

Factori de prognostic nefavorabil: leucocitoza peste 50.000/mm3 la debut, trombocitopenia, sindromul CID, atingerea meningeană iniţială, hipertrofia gingivală, absenţa răspunsului iniţial la terapie, vârsta înaintată, LA secundare, subtipurile M0, M5, M6, M7.

Prognostic

Modificări evidențiate

favorabil

t (8;21), t (15; 17), inv16, t (16; 16)

intermediar

cariotipul normal, trisomia 8 (8+), anomalia 11q23, del(9q), del(7q) trisomia 6

nefavorabil

del(5q), del(7q), anomaliile multiple

Pacienţii cu LA promielocitară pot fi stratificaţi în trei grupe de risc pe baza numărului de leucocite şi trombocite:

Risc

Leucocite

Trombocite

scăzut

<10.000/mm3

40.000/mm3

intermediar

<10.000/mm3

<40.000/mm3

crescut

10.000/mm3

Cu terapia actuală, LA promielocitară are un prognostic bun, cu o rată de curabilitate de 70%. Recăderile cutanate şi în SNC apar frecvent în cazurile cu prezenţa markerului CD56 în peste 20% din promielocite şi se asociază cu un prognostic nefavorabil.

În final, toate cazurile de LAM sfârşesc prin complicaţii hemoragice sau infecţioase; infecţiile pot fi bacteriene (Gram pozitive şi Gram negative) sau fungice (Candida şi Aspergillus), mai rar virale; pot să apară şi complicaţii metabolice (nefropatia urică, sindromul de liză tumorală) sau enterita neutropenică.

În absenţa tratamentului, evoluţia LAM este constant fatală în săptămâni sau 2-3 luni; în unele cazuri, decesul se poate produce foarte repede (în câteva zile) prin hemoragii cerebrale. Cu terapia actuală, se pot obţine remisiuni complete în 50-70% din cazuri, iar supravieţuirea la 5 ani atinge 20-40% din cazuri.

Atitudini de urgenţă

leucafereză în cazurile cu hiperleucocitoză (100 x 109/l) sau cu prezenţa leucostazei;

hidratare intensă şi alcalinizarea urinei (pentru a preveni sindromul de liză tumorală) în cazurile cu număr crescut de blaşti în sângele periferic;

antibioterapie (empirică) cu spectru larg pentru sepsisul neutropenic;

reanimare cardiovasculară şi respiratorie în şocul septic sau hemoragia masivă.

Tratamentul suportiv

masă eritrocitară pentru corectarea anemiei;

masă trombocitară pentru a menţine numărul trombocitelor 10 x 109/1 (sau la 20 x 109/l în caz de şoc septic pe antibioterapie, anomalii ale hemostazei; 50 x 109/l în LA promielocitară);

se mai pot administra factori de coagulare (plasmă proaspătă congelată, crioprecipitat) în funcţie de testele de hemostază şi manifestările hemoragice.

Antibioterapia profilactică va asocia fluorochinolone (ciprofloxacin, levofloxacin) cu antifungice (fluconazol, posaconazol); în neutropenia febrilă (neutrofile 1000/m3, febră 38 C) se asociază (empiric) cefalosporine (generaţia 2-3) cu aminoglicozide şi antifungice, modificarea antibioterapiei făcându-se, ulterior, în funcţie de rezultatul examinărilor bacteriologice (hemocultură, urocultură, cultură din spută sau alte medii/ţesuturi);

Factorii de creştere (G-CSF sau GM-CSF) nu sunt indicaţi de rutină, dar administrarea lor, după polichimioterapia agresivă cu prezenţa neutropeniei sub 500/mm3, poate reduce perioada de aplazie post-chimioterapie;

Hidratare şi administrare de allopurinol sau rasburicase pentru prevenirea hiperuricemiei.

Chimioterapia

Se administrează cu scopul eliminării celulelor leucemice şi pentru obţinerea remisiunii complete (RC) hematologice. Criteriile unei RC sunt: măduva osoasă cu celularitate normală (5% blaşti, reprezentare normală a hematopoiezei triliniare), normalizarea sângelui periferic (absenţa blaştilor, neutrofile >1500/mm3, Hb 10 g/dl), absenţa organomegaliei şi splenomegaliei.

RC nu este sinonimă cu vindecarea; celulele leucemice nu mai pot fi detectate prin examenul morfologic convenţional, dar ele pot fi identificate prin tehnici moleculare; RC hematologică este, de fapt, expresia reducerii celulelor leucemice cu 3 log (de la 1012 la diagnostic, la 109 în cazul RC).

Tratamentul constă în două faze:

Tratamentul de inducţie a remisiunii.

Există mai multe regimuri de inducţie, cel mai utilizat fiind regimul „3+7”: administrarea zilnic, timp de 3 zile a unei antracicline (daunorubicin, epirubicin, idarubicin) în perfuzie i.v. de 15-30 minute asociată cu citozinarabinozidă (Ara-C), în perfuzie continuă intravenoasă timp de 7 zile.

După 3-4 săptămâni este evaluată măduva osoasă (mielogramă) pentru aprecierea răspunsului terapeutic. Lipsa RC impune administrarea a încă 1-2 cure la intervale de 21 de zile. După tratamentul de inducţie, rata RC este de 60-80% la bolnavii sub vârsta de 60 de ani şi de 20-40% la cei peste această vârstă.

Tratamentul de consolidare după obţinerea RC

După inducţie este necesară terapia de consolidare (3 cicluri lunare) cu antracicline (idarubicin), iar ulterior tratament de întreţinere (până la 2 ani) cu ATRA intermitent (15 zile la fiecare 3 luni) şi doze mici de citostatice (metotrexat şi purinetol). Cu acest tratament, se pot obţine vindecări în 50-70% din cazuri.

Varianta de LAM3 cu prezenţa t (11; 17) este rezistentă la tratamentrul cu ATRA. În aceste cazuri, precum şi în recăderile de boală, se poate recurge la tratament cu As2O3, substanţă cu efect antileucemic utilă şi în formele de LAM cu t (15; 17). Se administrează în perfuzii zilnice, până la obţinerea RC, ulterior ca tratament de consolidare timp de 4-5 săptămâni. O variantă a tratamentului de consolidare o reprezintă transplantul de celule stem.

Terapia de consolidare standard se face cu doze mari (3 g/m2) de Ara-C sau doze standard de Ara-C putându-se asocia la fiecare cicluri de 21 de zile cu un agent fără reacţie încrucişată (etoposid, mitoxantronă, n-amsacrină). Se dau 3-4 cure a câte 3 zile; tratamentul de consolidare reduce în continuare încărcarea leucemică şi riscul de recădere a bolii.

În cazurile cu prognostic nefavorabil, tratamentul de consolidare poate include o fază de intensificare sau transplantul autolog sau allogen.

Transplantul allogen de celule stem, de la donator înrudit (preferabil din familie), este indicat la pacienţii mai tineri (sub 45 de ani) cu LAM cu prognostic nefavorabil, după obţinerea primei RC; el poate fi aplicat şi la unii bolnavi mai în vârstă, cu utilizarea unui regim de condiţionare de intensitate redusă. Pentru bolnavii cu factori citogenetici de prognostic favorabil, transplantul va fi rezervat ca o terapie de salvare sau în cazul bolii refractare sau al recăderilor. Transplantul allogen reduce riscul recăderilor de boală, dar este grefat de o mortalitate peritransplant de 10-25% şi de riscul apariţiei bolii grefa contra gazdă.

Transplantul autolog de celule stem poate fi aplicat la pacienţii sub vârsta de 65 de ani, cu risc intermediar sau crescut, în absenţa unui donator compatibil, în prima RC; mortalitatea este mai redusă, nu apare boala grefă contra gazdă, are o rată a recăderilor de 40-50%.

Analiza factorilor de prognostic permite o stratificare a riscului bolii.

Nivel de risc

Tratament

Redus

doze crescute de ARA-C (3 g/m2) în perfuzie i.v. timp de 3 ore la fiecare 12 ore, în zilele 1, 3 şi 5 pentru 4 cicluri de tratament

/ 2 cicluri urmate de transplant autolog de celule stem

Intermediar

4 cicluri aceeaşi schemă de tratament cu ARA-C

/ transplant allogen de celule stem

Crescut

transplant allogen de celule stem sau vor fi incluşi în trialuri clinice

/ tratament cu ARA-C în doze crescute, la fel ca în celelalte grupe de risc

Recurgerea la un tratament ţintit cu anticorpi monoclonali (ex. gemtuzumab ozogamicin, anti-CD33) asociaţi cu ARA-C, poate îmbunătăţi rata remisiunilor, dar fără o prelungire semnificativă a supravieţuirii.

De menţionat că tratamentul este adaptat vârstei pacienţilor; bolnavii cu vârsta peste 60 de ani, cu rezervă hematopoietică medulară mai redusă, vor fi supuşi unei chimioterapii mai puţin agresive şi rareori unui transplant. Întrucât antraciclinele au un efect cardiotoxic, la aceşti bolnavi se va da mitoxantronă (inhibitor de topoizomerază II, fără potenţial cardiotoxic) în locul antraciclinei. La bolnavii în vârstă, cu status de performanţă precar sau cu factori de prognostic nefavorabil (mai ales citogenetici), se pot administra doar doze mici de Ara-C subcutanat, azacitidină sau decitabină i.v., sau terapie orală cu hidroxicarbamid (hidroxiuree), etoposid sau melphalan. Bolnavii cu cifră crescută de leucocite (30.000/mm3) vor fi trataţi însă la fel cu bolnavii tineri.

Bolnavii cu vârsta sub 60 de ani vor fi supuşi, ca regulă generală, tratamentului cu 4 cure de chimioterapie combinată intensivă; după fiecare din aceste cure apare o perioadă de 2-3 săptămâni de mielosupresie profundă (aplazie postcitostatică), perioadă în care este necesară recurgerea la terapia suportivă amintită mai sus.

Tratamentul de menţinere

Nu aduce beneficiu evident şi nu este utilizat în LAM (eventual poate fi aplicat la unii pacienţi vârstnici ce nu pot urma chimioterapie intensivă). Tratamentul de menţinere se utilizează însă şi este eficient în LA promielocitară.

Tratamentul recăderilor de boală sau al cazurilor refractare

Pacienţii care nu răspund la tratamentul de inducţie au un prognostic infaust. Ratele de răspuns depind de durata primei remisiuni. Recăderea de boală apare la 50% din cazurile care au obţinut RC după chimioterapia convenţională cel mai adesea în primii 2-3 ani. O a doua RC, îndeosebi la tineri, se poate obţine la jumătate din cazuri prin recurgerea la chimioterapia cu doze mari de Ara-C asociate cu fludarabină, etoposid sau idarubicină şi G-CSF (schema FLAG-IDA), combinaţia mitomicin+etoposid+Ara-C (MEC) sau combinaţia cladribină+Ara-C+mitoxantronă+filgastrim (CLAG-M). Terapia de ales rămâne însă allotransplantul de celule stem şi infuzia de limfocite de la donator pentru prevenirea recăderii post transplant.

Tratamentul LA promielocitare

Datorită biologiei sale particulare, prezenţei t(15; 17) şi riscului de dezvoltare a CID înainte de tratament sau după aplicarea acestuia se impune recurgerea la terapie cât mai curând după precizarea diagnosticului.

LA promielocitară este sensibilă şi responsivă la tratamentul cu acid all-trans-retinoic (ATRA), agent reversor care induce diferenţierea promielocitelor leucemice în granulocite mature.

ATRA va fi administrat cât mai precoce, încă de la suspiciunea de LA promielocitară. ATRA singur nu permite obţinerea de remisiuni de durată şi de aceea se asociază, în tratamentul de inducţie, chimioterapia cu antracicline (idarubicină).

În cazurile cu risc crescut tratamentul se va face cu ATRA+antraciclină+ARA-C. La pacienţii care nu pot primi antracicline, ATRA se va da în combinaţie cu trioxidul de arsen (AS2O3). În cazurile cu risc crescut de boală este necesar tratament intratecal cu ARA-C + hidrocortizon în 5 aplicaţii săptămânale.

Prezenţa CID necesită administrarea de ATRA, de masă trombocitară şi crioprecipitat (pentru a menţine un număr de trombocite 20.000/mm3 şi fibrinogenul peste 100-150 mg/dl). Trebuie reţinut, de asemenea, că în cursul tratamentului cu ATRA, în primele 21 de zile, poate să apară sindromul acidului retinoic (SAR) sau sindromul de diferenţierecaracterizat prin febră, hipotensiune, creştere în greutate, distresă respiratorie, serozită cu afectare pleurală sau pericardică, hipoxemie, insuficienţă renală acută, alterarea funcţiilor hepatice. Tratamentul SAR se face prin administrare de corticosteroizi intravenos.

LAL este întâlnită mai frecvent la copii în vârstă de 2 -10 ani, cu o vârstă medie de 3,5 ani. Reprezintă aproximativ 25% din cancerele apărute până la vârsta de 14 ani şi 75% dintre tipurile de leucemii în pediatrie.

La adulţi apare ca o formă mai rară de leucemie, având o incidenţă de 0,7-1,8/100.000 pe an, cu două vârfuri de incidenţă mai crescută, în intervalele 15-25 de ani şi peste 80 de ani. Incidenţa este uşor mai mare la bărbaţi faţă de femei.

Etiologia LAL este necunoscută, dar sunt incriminaţi o serie de factori din mediul înconjurător sau care ţin de o predispoziţie genetică (susceptibilitate individuală), în parte similari cu cei descrişi la LAM.

Sunt discutaţi o serie de factori virali ce ar acţiona prenatal sau în prima copilărie şi care ar avea rol în transformarea malignă limfocitară. Sunt incriminate virusuri precum HTLV-1, Epstein-Barr, virusurile herpetice, virusul citomegalic etc.

Încorporarea genomului viral în nucleul celulei gazdă (fie prin acţiune directă în cazul virusurilor ADN, fie prin intermediul unei revers-transcriptaze în cazul virusurilor ARN) duce la anomalii citogenetice într-o singură celulă stem limfoidă, cu selectarea unei clone leucemice ce dobândeşte avantaj de creştere faţă de celulele normale. Este inhibată hematopoieza normală cu apariţia sindromului de insuficienţă medulară.

Clasificarea morfologică FAB a LAL cuprinde 3 subtipuri:

LAL 1

forma microlimfoblastică

limfoblaşti de talie mai redusă,

aspect monomorf

la copii şi la 25-30% dintre bolnavii adulţi

LAL 2

forma macrolimfoblastică

limfoblaşti de talie mai mare,

de mărimi diferite

adulţi (70% din cazuri)

LAL 3

forma cu celule Burkitt-like,

de talie mare, omogene

1-2% din cazuri la adulţi

Această clasificare nu reflectă nici aspectele imunofenotipice şi citogenetice, nici pe cele clinice ale LAL.

Clasificarea imunofenotipică (OMS) se bazează pe markerii specifici exprimaţi în diverse faze de dezvoltare de progenitorii şi precursorii limfoizi B şi T.

LAL de linie B

85%

forma pro-B

5% copii; 10% adulţi

forma comună

65% copii; 50% adulţi

forma pre-B

15% copii; 10% adulţi

forma cu limfocite B mature

3% copii; 5% adulţi

LAL de linie T

15%

forma pre-T

1% copii; 7% adulţi

forma cu limfocit T matur

11% copii; 17% adulţi

Clasificarea OMS include grupele morfologice L1 şi L2 cu precursori B sau cu precursori T limfoblastici; subtipul L3 este inclus în grupul de neoplazii ale limfocitelor B mature ca leucemie/limfom Burkitt.

LAL debutează, cel mai adesea, prin apariţia rapidă a semnelor de insuficienţă medulară: sindrom anemic, sindrom infecţios de tip septic, cu manifestări la nivel bucal, perianal sau piele (cauzate de stafilococ, pneumococ, candida), febră, transpiraţii; sindrom hemoragipar (purpură, echimoze, epistaxis, gingivoragii, metroragii, hemoragii retiniene, digestive sau cerebrale). Frecvent pot să apară dureri osoase sau articulare (mai ales la copii), sindromul de leucostază (hipoxie, confuzie, insuficienţă respiratorie).

Infiltrarea leucemică duce la apariţia adenopatiilor şi hepatosplenomegaliei uşoare sau moderate, a orhitei leucemice, iar afectarea sistemului nervos central (20% din cazuri, la debut sau pe parcursul progresiei bolii) la paralizii de nervi cranieni (îndeosebi a nervului facial), tulburări senzitive şi sindrom meningeal.

În 10 -15% din cazuri (îndeosebi în LAL cu celule T) poate fi afectat mediastinul sau pot fi prezente infiltraţiile leucemice cutanate (leucemide).

Examenul sângelui periferic.  

Evidenţiază anemie, trombocitopenie, număr leucocitar crescut (uneori normal sau scăzut), cu prezenţa de celule imature (limfoblaşti) în procent variabil, celule care prezintă citochimic reacţie PAS pozitivă.

Examenul măduvei osoase (aspirat ± biopsie)

Evidenţiază o măduvă de regulă hipercelulară şi prezenţa de limfoblaşti în procent de peste 20% (criteriu necesar pentru diagnostic).

Imunofenotiparea (prin tehnica de citometrie în flux)

Evidenţiază markeri de limfocit B (CD10, CD19, CD20) sau de limfocit T (CD3, CD7), ca şi markeri de celulă limfoidă nediferenţiată (TdT, HLA-DR), mai rar markeri de celulă stem (CD34).

Analiza imunofenotipică defineşte subtipurile de LAL şi are rol în orientarea conduitei terapeutice.

Analiza citogenetică şi analiza moleculară

Oferă informaţii prognostice, modificările fiind prezente în peste 80% din cazuri.

Majoritatea sunt translocaţii: t (9;22) sau cromozomul Philadephia (cu transcriptul bcr-abl, tip pl90) în 20-25% din cazuri, fiind un factor de prognostic nefavorabil; t (8; 14) asociată cu LAL3; t (10; 14); t (4; 11) asociată cu boală refractară şi recădere precoce; t (11; 19) în LAL cu celule T şi având prognostic favorabil.

Mai pot fi prezente anomalii de număr (hiperploidie, hipoploidie) sau anomalii structurale.

De asemenea, analiza profilului de expresie genică poate identifica grupe distincte de LAL, inclusiv pe cele cu risc crescut de dezvoltare a unei LAM în relaţie cu chimioterapia aplicată pentru tratamentul LAL.

Examenul LCR (puncţie lombară)

Poate detecta afectarea SNC; înaintea efectuării puncţiei lombare se va face examenul fundului de ochi, CT cerebral, la nevoie transfuzie de masă trombocitară. Pentru evitarea însămânţării leucemice, examenul LCR poate fi amânat până la reducerea numărului crescut de leucocite.

Alte investigaţii

Ca şi LAM, sunt necesare: teste pentru aprecierea coagulării (timp protombină, aPTT, fibrinogen, produşi de degradare a fibrinei); analize biochimice (LDH, acid uric, teste funcţionale hepatice şi renale); investigaţii radiologice (radiografie toracică, examinări CT) şi alte funcţii cardiace (ECK, MUGA); efectuarea de culturi (îndeosebi hemoculturi în cazurile febrile sau cu alte semne de infecţie fără febră).

Diagnosticul LAL se bazează pe prezenţa celor 3 sindroame (anemic, infecţios, hemoragipar), pe prezenţa a cel puţin 20% limfoblaşti în măduva osoasă şi/sau sângele periferic, fiind susţinut de investigaţiile imunofenotipice şi genetice.

Pentru o stratificare optimă a riscului bolii şi o atitudine terapeutică adaptată acestuia, limfoblaştii trebuie analizaţi pentru anomalii citogenetice recurente specifice. În acest sens se utilizează analize ale cariotipului, tehnica FISH şi RT-PCR pentru genele de fuziune (ex. BCR-ABL).

Diagnosticul diferenţial se face cu LAM, anemia aplastică, mononucleoza infecţioasă, limfoamele cu descărcare de limfocite maligne în sângele periferic; LAL cu prezenţa cromosomului Ph1 trebuie diferenţiată de o LAL secundară din faza de transformare blastică a unei leucemii mieloide cronice.

Evoluţia LAL este variabilă, în lipsa tratamentului decesul producându-se în 1-3 luni prin complicaţii infecţioase şi hemoragice. Numai 20-40% dintre adulţii cu LAL pot fi vindecaţi prin regimurile de tratament actuale.

Pacienţii cu LAL sunt împărţiţi în 3 grupe de risc: bun, intermediar şi nefavorabil.

Prognosticul este bun la copii, cu şanse de vindecare în 70 -80% din cazuri.

La adulţi prognosticul este mult mai nefavorabil datorită prezenţei crescute a factorilor cu prognostic nefavorabil  (vârsta  peste 60  de ani,  număr  leucocitar  crescut 30.000/mm3  în  LAL-B  şi 100.000/mm3 în LAL-T, afectarea SNC, imunofenotip pro-B, pro-T, pre-B) şi toxicităţii legate de tratamentul citostatic.

De asemenea, LAL cu prezenţa de modificări citogenetice precum t (9;22) sau t (4;11), cu CD10 negativ, cele la care timpul necesar pentru obţinerea RC este prelungit (4 săptămâni), sau cu prezenţa bolii minime reziduale după inducţia sau în timpul terapiei de consolidare, au o evoluţie şi prognostic mai nefavorabile.

Grupul de prognostic favorabil cuprinde vârsta tânără (sub 30 de ani), lipsa modificărilor citogenetice adverse, număr leucocitar < 30.000/mm3, obţinerea de remisiuni complete în mai puţin de 4 săptămâni.

Pacienţii cu LAL cu celule precursoare B au un prognostic foarte nefavorabil; recurgerea la transplantul allogen poate duce la supravieţuiri prelungite, îndeosebi în cazurile cu prezenţa t (4;11).

LAL cu celule T este asociată cu vârsta mai tânără, sexul masculin, prezenţa unei mase mediastinale, valori mai crescute ale leucocitelor şi hemoglobinei, o supravieţuire mai prelungită (mai ales în cazurile în care imunofenotipic se evidenţiază un număr crescut de markeri de limfocit T). Supravieţuirea este mai redusă în formele cu hipodiploidie.

Infecţiile şi hemoragiile sunt principalele complicaţii ce duc la decesul pacienţilor cu LAL.

Tratamentul LAL recunoaşte aspecte similare cu cele din LAM în ceea ce priveşte terapia unor situaţii de urgenţă sau terapia suportivă. Conduita terapeutică trebuie să ţină seama de prezenţa sau absenţa cromozomului Ph1, precum şi de vârsta bolnavilor.

Chimioterapia LAL urmăreşte eliminarea celulelor leucemice şi obţinerea unei RC hematologice (care nu este sinonimă cu vindecarea) prin reducerea cu 3 log a celulelor leucemice (de la 1012 la diagnostic, la 109 în RC).

Tratamentul constă în:

Terapia de inducţie a remisiunii.

La pacienţii cu absenţa cromozomului Ph1 se recurge la asocierea unei antracicline (doxorubicin) cu vincristin, corticoterapie (prednison, prednisolon), ciclofosfamidă şi asparaginază, administrate în ciclu de 4-6 săptămâni. Se obţin remisiuni complete în 65-85% din cazuri. În ultimii ani, în terapia de inducţie se folosesc combinaţii precum hiper-CVAD cu metotrexat şi ARA-C.

Consolidarea remisiunii

Pentru reducerea şi eliminarea încărcăturii tumorale şi a riscului de recădere a bolii, prin utilizarea alternativă, în două faze de consolidare, a medicamentelor din ciclurile de inducţie sau a altor agenţi citotoxici. Se folosesc doze mari de ciclofosfamidă, metotrexat şi citozinarabinozidă. Inducţia şi consolidarea, ca o chimioterapie intermitentă, durează aproximativ 6 luni de zile.

Terapia intratecală

Pentru profilaxia determinărilor în SNC şi a meningitei leucemice, prin administrare de metotrexat şi citozinarabinozidă sau prednisolon: se începe timpuriu în faza de consolidare şi se continuă pe perioada consolidării şi în perioada de menţinere.

Tratamentul de întreţinere (până la 2-3 ani)

Cu administrarea de doze mici de metotrexat (săptămânal) şi mercaptopurină (zilnic) asociate cu vincristin şi prednison (lunar), precum şi metotrexat intratecal.

În LAL cu prezenţa cromozomului Philadelphia, la schemele de polichimioterapie se asociază şi inhibitori de tirozin-kinază (TKI), de regulă imatinib, nilotinib sau dasatinib, urmate de transplant allogen de celule stem; dacă nu se face transplantul se va continua chimioterapia asociată cu TKI timp îndelungat.

În LAL cu celule B (tip Burkitt), cu exprimarea antigenului CD20, se dovedeşte utilă asocierea la schemele de polichimioterapie a Rituximab-ului (anticorp monoclonal anti-CD20), o doză la fiecare ciclu.

În formele de LAL rezistente la tratament sau în recăderea de boală se administrează scheme precum Hyper-CVAD conţinând doze mari de Ara-C sau metotrexat, în combinaţie cu antracicline (idarubicin sau mitoxantron), corticoterapie, antimetaboliţi (6-mercaptopurină), urmate de consolidare până la 2 ani.

Pacienţi cu LAL bcr-abl pozitiv, aflaţi pe tratament cu TKI (imatinib, dasatinib sau nilotinib), la recădere pot beneficia de tratament cu ponatinib, un TKI util mai ales în cazurile cu prezenţa unor mutaţii rezistente (T315I).

La obţinerea remisiunii se poate recurge la transplant alogenic de celule stem hematopoietice ce conferă o şansă de vindecare de 40-60%; transplantul autolog poate fi aplicat în lipsa unui donator compatibil.  

Definiţie

Leucemia mieloidă cronică (LMC) este o boală malignă a celulei stem hematopoietice pluripotente caracterizată prin proliferarea importantă predominant a seriei granulocitare în toate stadiile de maturaţie şi prezenţa cromozomului Philadelphia (Ph1) şi/sau a rearanjamentului BCR-ABL, anomalie citogenetică cu rol patogenetic dovedit.

Capacitatea de diferenţiere a granulocitelor nu este pierdută, astfel că în sângele periferic se găseşte un număr crescut de granulocite şi de precursori imaturi ai acestora, ocazional celule blastice (deviaţie la stânga a formulei leucocitare).

Epidemiologie

LMC este o neoplazie mieloproliferativă cronică şi reprezintă 15-20% din leucemiile adultului.

Incidenţa este de aproximativ 1,5 cazuri noi pe an la 100.000 de indivizi şi creşte progresiv cu vârsta.

Boala poate să apară la orice vârstă.

Vârsta medie la diagnostic este în jurul a 55 de ani şi este rară la copii (3-5% din leucemiile copilului).

Este mai frecventă la sexul masculin (1,5:1). La pacienţii tineri se poate constata o formă agresivă de LMC, uneori chiar în fază accelerată sau în criză blastică.

În producerea LMC este dovedită implicarea radiaţiilor ionizante. Deşi insuficient dovediţi, factori precum expunerea la benzen, fumatul, diverse virusuri, au fost incriminaţi ca având un posibil rol patogenetic.

Markerul specific al bolii este cromozomul Ph1, un cromozom 22 scurtat rezultat în urma unei translocaţii reciproce, t (9;22) (q34;q11), între braţele lungi ale cromozomilor 9 (oncogena ABL) şi 22 (oncogena BCR). El este prezent în 90-95% din cazurile de LMC.

Translocaţia t (9;22) va duce la formarea unei gene de fuziune hibride BCR-ABL, răspunzătoare (prin sinteza unui ARN mesager de fuziune) de producerea unei proteine cu greutatea de 210 kd numită p210, proteină cu intensă activitate tirozinkinazică. Proteina p210 activează o serie de cascade de semnale intracelulare ce influenţează procesul de creştere şi diferenţiere celulară. Astfel, celulele cu translocaţia BCR-ABL scapă se sub controlul fiziologic asupra creşterii şi diferenţierii celulare şi devin celule leucemice.

Transcriptul BCR-ABL are şi un efect antiapoptotic, celulele Ph1+ scăpând procesului natural de apoptoză (moarte celulară programată). În consecinţă, se ajunge la o proliferare medulară anormală şi necontrolată a celulelor Ph1+, cu afectare predominantă a liniei mieloide, cu creşterea masei granulocitare totale (dar şi cu implicarea liniilor eritroidă şi limfoidă), cu eliberarea prematură în circulaţie de celule precursoare (leucocitoza) şi migrarea lor către localizări extramedulare (splină, ficat, ţesuturi). Distrugerea concomitentă a unui număr mare de granulocite duce la hiperuricemie (accentuată şi prin terapia citostatică în cursul evoluţiei bolii). Granulocitele aparent mature, au o citoplasmă imatură biochimic şi prezintă un conţinut scăzut de fosfatază alcalină leucocitară (FAL) ca expresie a unui deficit de maturaţie enzimatic.

LMC are o evoluţie în două faze: una cronică şi alta de acutizare (transformare blastică). Adesea, este înregistrată o a treia fază, intermediară, faza de accelerare.

Faza cronică

Boala debutează insidios, cu o evoluţie mult timp (luni de zile) asimptomatică. Adesea (30% din cazuri), când cifra de leucocite nu depăşeşte 30.000/mm3, LMC poate fi asimptomatică şi să reprezinte o descoperire întâmplătoare (efectuarea unei hemograme la un control de rutină).

Simptomele nespecifice apar de regulă după câteva luni de evoluţie a bolii. Ele pot cuprinde astenie, fatigabilitate, scădere ponderală, balonări, senzaţie de jenă sau greutate în hipocondrul stâng (datorată splenomegaliei), mai rar dureri osoase vagi (stern, coaste, vertebre) sau transpiraţii accentuate şi subfebrilităţi ca expresie a unui hipermetabolism.

Uneori, debutul este aparent brusc, marcat direct de complicaţii: infarct splenic, crize de gută, colică renală, priapism, hemoragii retiniene, tromboze, sindrom de leucostază (la cifre ale leucocitelor peste 200-300.000/mm3) cu manifestări neurologice (paralizii de nervi cranieni, vertij, sindrom Meniere, diplopie, accidente vasculare cerebrale) sau insuficienţă respiratorie acută.

Foarte rar (cazuri neglijate), boala este diagnosticată doar în faza de metamorfozare blastică, situaţie în care sunt prezente sângerări, peteşii, echimoze, febră asociată infecţiilor sau dureri osoase.

Examenul clinic

splenomegalia (semnul cel mai constant) creşte în paralel cu cifra leucocitară, depăşeşte cu cel puţin 5 cm rebordul costal stâng în momentul diagnosticului; la peste 50% din cazuri poate atinge dimensiuni gigante (8-10 kg, până la creasta iliacă şi chiar în jumătatea dreaptă a abdomenului), este fermă, nedureroasă, producând deseori fenomene de compresie intraabdominală;

hepatomegalie progresivă (de regulă în contextul hematopoiezei extramedulare ce apare în splină);

paloarea muco-tegumentară de grad variabil (mai ales în faze avansate de boală);

dureri la compresiunea sternului.

Examinări paraclinice în faza cronică

hemograma

evidenţiază: hiperleucocitoză (100.000-300.000/mm3; valori sub 50.000/mm3 pot fi întâlnite la debutul bolii); anemie, de regulă moderată, normocromă, normocitară; în 40-50% din cazuri poate fi prezentă trombocitoza (500-600.000/mm3);

frotiul periferic

este caracteristic: prezenţa tuturor stadiilor de maturaţie granulocitară, de la mieloblaşti, mielocite, metamielocite (deviere la stânga), la granulocitele nesegmentate şi segmentate, uneori granulocite hipersegmentate. Bazofilia este constantă, de regulă 5-15%, în LMC cu bazofile putând atinge 30-40%;

fosfataza alcalină leucocitară (scorul FAL)

este scăzută sau absentă în toate cazurile de LMC în faza de evoluţie cronică, ea crescând în fazele accelerată sau de transformare blastică;

mielograma

măduva bogată, hipercelulară, cu predominanţa granulocitelor (80-90%), cu prezenţa tuturor formelor de maturaţie şi deviere la stânga similară cu cea descrisă în frotiul periferic; seria eritrocitară este procentual redusă, iar seria megacariocitară este hiperplazică în majoritatea cazurilor. Biopsia osteomedulară poate aprecia fibroza reticulinică, frecvent prezentă, dar de grad moderat. Mielograma oferă posibilitatea evidenţierii cromozomului Ph1.

investigaţii citogenetice şi moleculare

evidenţierea cromozomului Ph1 din măduva osoasă (la 90-95% din cazuri) şi/sau a rearanjamentului BCR-ABL (din măduva osoasă sau din sângele periferic; în majoritatea cazurilor Ph1 negative la debutul LMC, tehnici precum RT-PCR sau FISH pot evidenţia gena hibridă BCR-ABL. Au fost identificate două forme ale mutaţiei BCR-ABL: b2a2RNA (70% din cazuri) şi b3a2 RNA (30% din cazuri); ultima se asociază cu o fază cronică mai scurtă, cu trombocitoză şi cu o supravieţuire mai redusă. Pe lângă cromozomul Ph1, în 10-15% din cazuri, pot fi constatate anomalii adiţionale (cromozom Ph1 dublu, trisomie 8, deleţie Y), incidenţa acestora crescând pe parcursul evoluţiei bolii;

modificări biochimice

hiperuricemie, creşterea nivelului seric al LDH, histaminemiei, vitaminei B12 serice. Anomaliile biochimice apar ca urmare a turnover-ului crescut al celulelor mieloide, a terapiei citostatice aplicate şi explică manifestări precum diateza urică (litiaza renală, nefropatia urică, artrita urică), frecvenţa crescută a ulcerului gastric/duodenal, pruritul, urticaria la frig etc.

Este pus pe baza hiperleucocitozei, a formulei leucocitare cu deviere la stânga (până la mieloblaşti) a seriei granulocitare, bazofiliei, pe prezenţa splenomegaliei marcate.

Confirmarea diagnosticului este adusă de evidenţierea cromozomului Ph1 sau a transcriptului BCR-ABL.

Celelalte neoplazii mieloproliferative cronice (Ph1 negative)

Mai ales mielofibroza idiopatică (MI). În MI, la o leucocitoză care nu depăşeşte, de regulă, 40-50.000/mm3 se asociază o splenomegalie voluminoasă; apar semne de hematopoieză extramedulară (eritrocite în picătură, eritroblaşti, fragmente de megacariocite), în măduva osoasă hematopoieza este redusă prin proliferarea fibroblastică; FAL este normală sau crescută, iar cromozomul Ph1 este absent.

În trombocitemia esenţială (TE) şi în policitemia vera (PV) este prezentă trombocitoza pronunţată, respectiv poliglobulia; apar fenomene tromboembolice şi hemoragice, leucocitoză este moderată, fără devierea la stânga a formulei leucocitare. FAL este normală, iar cromozomul Ph1 este absent. Janus-Kinaza (mutaţia JAK-2) este prezentă în 90% din cazurile de PV, în 60-70% din cazurile de TE şi în 50% din cele de MI.

Reacţiile leucemoide (din infecţii bacteriene, intoxicaţii, tumori solide, după hemoragii mari)

leucocitoză moderată, uşoară deviere la stânga a formulei leucocitare, FAL normală sau crescută, evidenţa clinică a cauzei şi dispariţia reacţiei leucemice odată cu dispariţia cauzei.

Leucemia acută (LAM sau LAL)

În cazurile de LMC în fază de metamorfozare blastică (LMC depistată tardiv). Lipsa splenomegaliei pronunţate, debutul clinic acut, evoluţia de scurtă durată, prezenţa hiatusului leucemic, absenţa bazofiliei, lipsa cromozomului Ph1 orientează diagnosticul spre o LA „de novo”; a nu se omite faptul că 5% din LAM şi 25-30% din LAL pot fi Ph1+ (transcript BCR – ABL diferit însă în LAL faţă de LMC).

Leucemia mielomonocitară cronică

Evoluează cu monocitoză absolută, mielodisplazie triliniară, absenţa cromozomului Ph1.

LMC are o evoluţie care a suferit schimbări radicale după introducerea tratamentului cu inhibitori de tirozinkinază (TKI) de la o supravieţuire medie de 3-5 ani la o speranţă de viaţă de 20-25 de ani în prezent.

Stratificarea prognostică are importanţă pentru aprecierea atitudinii terapeutice prin prisma factorilor de risc.

Scorul Sokal a fost elaborat pentru pacienţii cu LMC trataţi convenţional (cu chimioterapie) şi se bazează pe vârsta pacientului, mărimea splinei, numărul de trombocite şi procentul de blaşti în sânge în momentul diagnosticului.

risc scăzut

scor <0,8

RCyC 91%

risc intermediar

scor 0,8-1,2

RCyC 84%

risc crescut

scor 1,2

RCyC 69%

Scorul Hasford a fost elaborat pentru pacienţii trataţi cu interferon alfa (α-IFN) şi adaugă bazofilia şi eozinofilia la diagnostic la parametrii din scorul Sokal.

Modelul prognostic combinat încorporează modelele anterioare şi un anumit număr de factori nefavorabili:

factori de prognostic negativ

▸vârsta peste 60 de ani,

▸prezenţa simptomelor,

▸statusul de performanţă scăzut,

▸splenomegalia la peste 10 cm sub rebordul costal,

▸hepatomegalia,

▸un procent 3% blaşti în sângele periferic sau măduva osoasă,

▸bazofilia peste 7% în sângele periferic sau peste 3% în măduva osoasă,

▸anemia, trombocitopenia sau un număr de trombocite 700.000/mm3,

▸lipsa Ph1 sau a BCR-ABL,

▸scăderea megacariocitelor,

▸mielofibroza (creşterea reticulinei sau colagenului).

Stadiul 1

0-1 factori

Stadiul 2

2 factori

Stadiul 3

>3 factori

Stadiul 4

Diagnostic în

faza blastică

După introducerea tratamentului ţintit cu TKI, răspunsul citogenetic precoce a devenit un important factor cu valoare prognostică; un răspuns citogenetic parţial (PCyR) la 6 luni de tratament oferă o probabilitate de peste 80% de răspuns citogenetic complet (CCyR) la 2 ani, pe când lipsa unui CyR la 6 luni de tratament se corelează cu o probabilitate de doar 15% de CCyR la 2 ani.

Examenul molecular (profilul citogenetic) poate oferi informaţii suplimentare cu valoare prognostică, prin prisma obţinerii unui răspuns molecular minor, parţial sau complet. Astfel, constatarea unui nivel sub 10% al transcriptului BCR-ABL la 3 luni de tratament se corelează semnificativ cu o supravieţuire mai bună la 5 şi la 8 ani.

Faza cronică a LMC

Are o durată variabilă (3-6 ani), este mult prelungită după introducerea TKI în tratamentul bolii. Evoluţia clinică este paralelă cu modificările hematologice; se obţin remisiuni hematologice, citogenetice şi moleculare de durată, iar la un moment dat boala poate evolua înspre o LA terminală (transformare blastică), frecvent constatându-se o fază accelerată a bolii, intermediară, dar neobligatorie. Cu ajutorul noilor generaţii de TKI există speranţa curabilităţii LMC.

Faza accelerată a LMC

Se concretizează prin apariţia rezistenţei la tratament, cu creşterea progresivă a splinei, creşterea bazofilelor (20%), a blaştilor (10-19%) şi a promielocitelor în măduva osoasă şi/sau sângele periferic, apariţia trombocitopeniei persistente (100.000/mm3) fără relaţie cu tratamentul, sau a trombocitozei permanente (100.000/mm3), creşterea FAL, creşterea numărului de leucocite (cu scurtarea la câteva zile a timpului de dublare a leucocitelor), evoluţie citogenetică clonală, cu apariţia de anomalii cromozomiale adiţionale (duplicarea Ph1, trisomia 8, trisomia 19 etc.). Bolnavul poate prezenta scădere în greutate, febră, transpiraţii, dureri osoase persistente, fără altă explicaţie.

Faza acută (puseul blastic) a LMC

Poate să apară după faza accelerată sau prin transformarea blastică a fazei cronice. Fenomenele care anunţă acutizarea sunt: apariţia semnelor de insuficienţă medulară (anemie, trombocitopenie), cu complicaţii infecţioase şi hemoragice, dureri osoase, instalarea rezistenţei la tratament.

În sângele periferic şi/sau măduva osoasă se constată o creştere >20% a blaştilor, iar la biopsia medulară grupuri/aglomerări de celule blastice. În majoritatea cazurilor apare o LA mieloidă, dar există şi posibilitatea apariţiei unei LA limfoblastice (10-15% din cazuri), cu adenomegalii tumorale.

Prezenţa formelor intermediare (mielocite, promielocite, metamielocite) diferenţiază puseul blastic din LMC de o leucemie acută de novo (în care este prezent hiatusul leucemic, cu lipsa acestor progenitori intermediari). Mai rar, poate să apară o proliferare blastică extra-medulară.

Criza blastică mieloidă se asociază cu anomalii cromozomiale adiţionale (duplicarea Ph1, +8, i17q); în criza blastică limfoidă sunt descrise anomalii ale cromozomului 7.

In faza cronică: infarcte splenice subcapsulare; compresiuni intraabdominale prin splenomegalie; hipersplenism (cu agravarea anemiei şi trombocitopeniei); leziuni osoase; zona zoster; amenoree; priapism; ulceraţii peptice cu hemoragii gastro-intestinale; diateză urică; tulburări metabolice.

Pot să apară manifestări ale leucostazei şi hipervâscozităţii la unii bolnavi cu valori ale leucocitelor mult crescute (300.000-600.000/mm3); examenul fundului de ochi poate arăta edem papilar, obstrucţii venoase şi hemoragii.

În faza acută apar complicaţii hemoragice şi infecţioase care reprezintă principala cauză de deces.

Tratamentul LMC are ca obiective principale scăderea masei granulocitare totale şi controlul manifestărilor hematologice ale bolii, prevenirea progresiei bolii în faza blastică şi ca atare prelungirea duratei de viaţă a bolnavilor. Acest lucru se realizează prin recurgerea la un tratament eficient care să suprime clona patologică Ph1+ şi să asigure un răspuns terapeutic tradus prin obţinerea atât a unei remisiuni hematologice, cât şi a unei remisiuni citogenetice şi remisiuni moleculare.

Răspunsul hematologic complet (RHC) înseamnă normalizarea numărului de leucocite şi trombocite, absenţa celulelor imature în sângele periferic, lipsa simptomelor şi semnelor clinice, dispariţia splenomegaliei palpabile.

Un răspuns citogenetic complet (RCyC) se traduce prin absenţa evidenţierii cromosomului Ph1.

Răspunsul molecular complet (RMC) este lipsa detectabilităţii transcripţiei BCR-ABL prin RT-PCR (scăderea cu peste 4,5 log a nivelului acestuia comparativ cu valoarea mediană pretratament); o scădere cu 3 log a nivelului BCR-ABL caracterizează un răspuns molecular major (IRM).

Atitudinea terapeutică trebuie adaptată fazei evolutive a bolii.

Tratamentul în faza cronică a LMC

Terapia suportivă trebuie avută în vedere pentru:

  • combaterea leucocitozei (la cazurile cu leucocite 300.000/mm3): administrarea de Hydroxiuree, leucafereză
  • combaterea trombocitozei: administrare de Hydroxiuree, Anagrelid, afereză (în funcţie de vârstă şi riscul tromboembolic);
  • prevenirea sindromului de liză tumorală (administrare de Allopurinol).

Peste 90% dintre pacienţii cu LMC sunt diagnosticaţi în fază cronică. Modalităţile de tratament au variat de-a lungul deceniilor (din 1865 până în prezent). Unele dintre acestea au avut un efect paleativ (arsenic, iradierea splenică, fosforul radioactiv, monochimioterapie cu Busulfan sau cu Hidroxiuree), altele au fost utilizate cu intenţie curativă (transplantul de celule stem, chimioterapia combinată, α-IFN). Durata fazei cronice a variat în funcţie de tratament: de la 2-3 ani sub tratament cu Hydroxiuree sau Busulfan, la 9-10 ani în cazul tratamentului cu α-IFN.

Revoluţionarea tratamentului LMC s-a produs odată cu apariţia inhibitorilor de tirozinkinază (TKI) cu efect ţintit pe mecanismul patogenetic al bolii: imatinib mesylate intrat în tratament din 1999, ulterior (după 2005) TKI de generaţia a doua, precum dasatinib, nilotinib, bosutinib, iar recent TKI de generaţia a treia: ponatinib.

LMC cu risc scăzut sau intermediar

În prezent terapia standard pentru LMC este reprezentată de TKI. Tratamentul iniţial (de primă linie) se poate începe cu oricare dintre următoarele TKI: imatinib, dasatinib, nilotinib. Acestea se administrează per oral, pentru o durată nedeterminată:

imatinib mesylate

tablete a 100 mg, se administrează în doză unică de 400 mg/zi, cu şansa obţinerii rapide (3 săptămâni) a unui RHC, a unui răspuns RCyC la 6 luni şi a unui RMC la 18 luni de tratament. Efectele secundare sunt rare şi de intensitate redusă: pancitopenie, dureri sau crampe musculare, retenţie hidrică cu edeme periferice, rash cutanat, creşterea enzimelor hepatice;

dasatinib

tablete de 50 mg sau 70 mg, se administrează în doză unică de 100 mg/zi (mai rar 140 mg/zi); pancitopenia (îndeosebi trombocitopenia) şi apariţia de efuziuni pleurale sunt principalele efecte secundare;

nilotinib

tablete de 100 mg, se administrează 2 x 300 mg/zi, fără a se amesteca cu alimentaţia. Ca posibile efecte secundare importante sunt pancitopenia, diareea, apariţia unor pusee de pancreatită acută, prelungirea intervalului Q-T pe ECG.

Înainte de începerea tratamentului cu Imatinib se va administra terapie citoreductoare cu hidroxiuree (pentru scăderea cifrei leucocitare la 15-20.000/mm3). La cazurile care devin rezistente sau recad după tratamentul cu Imatinib, doza acestuia poate fi crescută la 600-800 mg/zi, sau se va trece pe TKI de generaţia a doua: dasatinib 100 mg/zi sau nilotinib 600 mg/zi.

Comparativ cu imatinib, TKI de a doua generaţie (dasatinib şi nilotinib) sunt inhibitori mult mai puternici ai BCR-ABL şi produc rate semnificativ mai crescute ale RMM şi ale RCyC, ca şi o reducere a ratelor de progresie a bolii. Răspunsul precoce la tratamentul cu TKI pledează pentru un prognostic mai favorabil al bolii.

Astfel, un răspuns molecular 10% BCR-ABL la 3 luni de tratament reprezintă un predictor pentru o supravieţuire generală mai prelungită şi o evoluţie fără manifestări de boală mai bună, acest lucru fiind semnificativ statistic pentru dasatinib şi nilotinib în comparaţie cu imatinib. Dacă nu se obţine răspunsul dorit la tratamentul cu un TKI, se poate schimba tratamentul iniţial cu un alt TKI de primă linie (dintre cele trei amintite) sau se pot aplica terapii amintite (mai jos) în situaţii de intoleranţă la tratament.

Rezistenţa la tratamentul cu imatinib poate să apară prin supraexprimarea BCR-ABL sau prin apariţia unor mutaţii. În aceste situaţii, dasatinib şi nilotinib (ca şi bosutinib, aprobat doar ca tratament de linia a doua) pot fi eficiente împotriva mutaţiilor (cu excepţia mutaţiei T315I). Pierderea răspunsului terapeutic impune recurgerea la examinări pentru detectarea posibilelor mutaţii ce pot sta la baza rezistenţei terapeutice. Ponatinib este TKI de generaţia a treia, cu o activitate împotriva tuturor mutaţiilor BCR-ABL şi singurul eficient în rezistenţa la tratament produsă de mutaţia T315I fiind, de asemenea, opţiunea terapeutică la pacienţii iresponsivi la tratamentul cu cel puţin două medicamente TKI; prezintă un risc crescut de complicaţii tromboembolice.

La pacienţii cu LMC în fază cronică care prezintă (rar) intoleranţă la tratamentul iniţial (de primă linie) se poate recurge la una din următoarele terapii: bosutinib 500 mg/zi per os; ponatinib 45 mg/zi, la cei fără indicaţie de alt TKI; α-IFN pegylat cu administrare săptămânală subcutanat; transplant de celule stem (HSCT).

Definiţia răspunsului optimal la tratamentul cu TKI în LMC:

▸la 3 luni: BCR-ABL 10% sau/şi Ph+ 35%

▸la 6 luni: BCR-ABL 1% sau/şi absenţa Ph+

▸la 12 luni BCR-ABL 0,1%

▸oricând la peste 12 luni: BCR-ABL 0,1%

Lipsa unui RHC la 3 luni, a oricărui răspuns citogenetic la 6 luni, a unui RCyC la 12 luni, precum şi a unui RM cu valori BCR-ABL 10% la 6 luni, impune schimbarea TKI.

Monitorizarea răspunsului citogenetic şi molecular:

▸la diagnostic: examen citogenetic (Ph+) şi evaluarea BCR-ABL;

▸în timpul tratamentului: determinarea transcriptului BCR-ABL (prin RQ-PCR) la fiecare 3 luni până la obţinerea MMR (BCR-ABL 0,1% sau MR 3,0 log), apoi la fiecare 3-6 luni; şi/sau examen citogenetic din măduva osoasă la 3, 6, 12 luni până la obţinerea RCyC, apoi la fiecare 12 luni. După obţinerea RCyC se va face doar monitorizarea moleculară;

▸în caz de lipsă de răspuns sau în progresia bolii: RQ-PCR, analize mutaţionale şi examen citogenetic al măduvei osoase. în faza blastică se va face imunofenotipare.

Durata tratamentului cu TKI.

Nu se cunoaşte durata tratamentului cu TKI şi dacă acesta poate fi întrerupt în condiţii de siguranţă (fără recăderea de boală sau apariţia transformării blastice). Faptul că TKI nu pot eradica clona de celule leucemice impune în prezent continuarea pe o durată nedeterminată a tratamentului.

Se încearcă, în studii clinice recente a se opri tratamentul la bolnavii care sunt de cel puţin doi ani în RMC, cu monitorizarea atentă a evoluţiei. Scopul final al tratamentului vizează înlăturarea bolii minime reziduale (MRD), cu obţinerea unei remisiuni fără nevoie de tratament („treatment free remission”).

ALTE OPŢIUNI TERAPEUTICE

Monochimioterapia cu hidroxiuree (1-3 g/zi; capsule a 500 mg)

Se utilizează fie de la început, fie înaintea tratamentului cu Imatinib (sau alt TKI) sau a tratamentului cu α-IFN, fie când se instalează rezistenţa la tratamentul cu un TKI (eventual în asociere cu acesta).

La pacienţii care nu pot urma tratament cu TKI, hidroxiurea rămâne tratamentul de bază. Produce remisiuni bune, dar efectul se instalează şi dispare rapid, ceea ce necesită administrare continuă.

Cele mai importante efecte secundare sunt tulburările iritative gastrointestinale; pe termen lung are efect leucemogen.

Alfa-interferonul

Are activitate antitumorală şi imunomodulatoare și poate duce la obţinerea de RHC în 50 -70% din cazuri şi la RCyC în 10-20% din cazuri. Se administrează subcutanat în doze de 3 milioane UI/m2 de 3 ori pe săptămână timp îndelungat (6-12 luni).

Poate reprezenta terapia iniţială a unei LMC în lipsa TKI pentru unii pacienţi la care un TKI nu este indicat din cauza comorbidităţilor sau a medicaţiei concomitente, se poate administra la pacienţii refractari sau intoleranţi la tratamentul cu TKI sau se poate asocia cu TKI (în cazul scăderii răspunsului la aceştia).

α-IFN reprezintă o opţiune în cazul sarcinii (TKI sunt contraindicate la momentul concepţiei sau în timpul sarcinii).

Principalele efecte secundare ale α-IFN sunt reprezentate de manifestări de tip gripal, rash cutanat, prurit, fenomene depresive.

Asocierea Ara-C + α-IFN poate reprezenta o modalitate de tratament pentru cazurile care prezintă intoleranţă la un TKI, până la trecerea la tratamentul cu TKI de altă generaţie.

LMC cu risc crescut

La aceşti pacienţi, dar care au risc redus la un posibil transplant, tratamentul se va începe cu un TKI, după schema amintită mai sus.

După obţinerea răspunsului hematologic şi citogenetic, îndeosebi la pacienţi tineri, se poate recurge la transplantul allogen de celule stem.

În cazul lipsei de răspuns la tratamentul cu un TKI se recurge, de asemenea, la transplantul allogen de celule stem sau se poate trece la tratamentul cu un alt TKI înainte de efectuarea transplantului.

Tratamentul LMC în fază accelerată

Se poate recurge la polichimioterapia de tipul hidroxiuree + Ara -C asociată tratamentului cu imatinib sau cu TKI de generaţia a doua (dasatinib, nilotinib) cu o eficienţă bună, dar mult mai scăzută decât în faza cronică; boala poate fi readusă în faza cronică.

Se va avea în vedere recurgerea cât mai rapidă la transplantul allogen de celule stem după un pretratament cu TKI. Transplantul permite obţinerea de supravieţuiri de durată în 20-25% din cazuri (spre deosebire de 60-70% în faza cronică).

Tratamentul fazei blastice a LMC

Este similar cu cel aplicat în LA (mieloide sau limfoblastice), dar cu rezultate mult mai slabe şi supravieţuiri reduse. Combinaţiilor de polichimioterapie li se poate asocia un TKI. Allotransplantul de celule stem este indicat şi în faza blastică, dar supravieţuirile de durată sunt rareori obţinute.

În prezent sunt în studiu şi alte substanţe care ar putea asigura curabilitatea LMC: inhibitori multikinazici, inhibitori de farnesiltransferază (lonafarnib, tipifarnib), agenţi hipometilanţi, inhibitori de histondeacetilază, vaccinuri peptidice, terapia genică cu oligonucleotide anti BCR-ABL etc.

Recent, în cazurile care prezintă rezistenţă sau intoleranţă la două sau mai multe TKI, au fost obţinute rezultate terapeutice prin recurgerea la tratamentul cu omacetaxin (un inhibitor al sintezei/translaţiei proteice) administrat subcutanat, ca tratament de inducţie urmat de întreţinere.

Definiţie

Leucemia limfocitară cronică (LLC) este o boală monoclonală a ţesutului limfatic caracterizată prin proliferarea malignă şi acumularea unei clone de limfocite mici, morfologic aparent mature, dar incompetente imunologic.

Aceste limfocite proliferează la nivelul măduvei osoase cu descărcare în sângele periferic şi cu acumulare ulterioară la nivelul ganglionilor limfatici, splinei, ficatului, altor ţesuturi şi organe, înlocuind limfocitele normale. În majoritatea cazurilor (peste 95%) proliferarea interesează limfocitele B, iar în mai puţin de 5% din cazuri proliferează limfocite T.

Epidemiologie

LLC este cea mai frecventă formă de leucemie, reprezentând 25-30% din totalul leucemiilor şi având o incidenţă de aproximativ 2,5/100.000/an.

În majoritatea cazurilor LLC apare după vârsta de 50 de ani (vârsta medie 65-70 de ani). Este mai frecventă la bărbaţi (raport bărbaţi:femei 2:1 ), dar proporţia tinde să se egalizeze după vârsta de 75 de ani. LLC este mai frecventă la rasa albă şi în ţările vestice (de 20-30 de ori mai frecventă decât în ţări asiatice precum Japonia, China).

Etiologia LLC este în continuare necunoscută. Sunt studii care sugerează implicarea unor stimuli antigenici cronici sau a unor factori cunoscuţi ca mutageni: radiaţii ionizante, agenţi alchilanţi, diverse substanţe chimice industriale sau utilizate în agricultură. Rolul acestor factori mutageni nu a putut fi susţinut.

LLC este mai freceventă în anumite familii, descendenţi de gradul I al bolnavilor cu LLC sau alte boli limfoproliferative având un risc de 3-5 ori mai crescut de a dezvolta LLC. De asemenea, 15-20% din rudele sănătoase ale pacienţilor cu LLC prezintă o limfocitoză monoclonală cu limfocite B CD5+, rata de evoluţie a acestei limfocitoze înspre LLC fiind de 1- 2% pe an. Au fost incriminaţi, ca posibili factori cu rol etiologic (asemănător cu limfoamele maligne) unele virusuri limfotrope precum HTLV I (Human T Leukemia/ Lymphoma Virus 1), fără a exista o dovadă certă.

Patogenetic, clona de limfocite proliferează autonom într-un ritm extrem de lent, celulele maligne au o durată de supravieţuire mult prelungită, majoritatea lor fiind blocate în faza G0 a ciclului celular. Procesul de apoptoză (moarte celulară programată) este dereglat; 90% din cazurile de LLC au valori crescute ale BCL-2 care blochează apoptoza. Celulele leucemice se acumulează în organism crescând masa limfocitară totală.

Celulele leucemice proliferează iniţial la nivelul măduvei osoase, de unde se descarcă în sângle periferic şi vor infiltra zonele de ţesut limfoid din diverse organe (ganglioni, splină, ficat, derm, tract digestiv etc.) înlocuind limfocitele B şi T normale.

Limfocitele maligne proliferante exprimă pe suprafaţa lor markeri antigenici de linie limfocitară B (CD20, CD19), dar şi antigenul CD5, marker caracteristic limfocitului T.

Celula de origine în LLC pare a fi limfocitul B cu memorie, fapt reieşit prin studierea profilului genetic al acestor celule şi care a contrazis date anterioare conform cărora limfocitul malign din LLC ar proveni dintr-un limfocit naiv, din limfocite ale centrului germinativ sau din limfocite B normale CD5 pozitive (aflate în procent redus în sângele periferic la periferia centrilor germinativi ganglionari). Întrucât limfocitele B CD5+ normale sunt prezente în zona de manta a foliculilor limfatici, LLC cu celule B este cel mai probabil o hemopatie malignă cu originea în limfocite de zonă de manta. Expresia antigenelor CD5 şi CD23 ar fi o modificare secundară, în cursul trasformării maligne limfocitare.

Incompetenţa imunologică a limfocitelor B proliferante explică starea de imunodeficienţă caracteristică LLC, cu incidenţa crescută a infecţiilor în cursul bolii. Într-un procent de 10-25% din cazuri pot fi prezente însă şi manifestări autoimune (îndeosebi anemii hemolitice autoimune şi trombocitopenii imune). Autoanticorpii ar fi secretaţi de limfocitele maligne proliferante sau de limfocitele CD5+ normale.

La 50-80% din cazurile de LLC sunt prezente anomalii citogenetice. Cele mai frecvente sunt deleţia 13q, trisomia 12q, deleţia 11 q, deleţia 17p, deleţia 6q. Aceste anomalii au şi un important rol prognostic: supravieţuiri prelungite în cazurile cu dell3 şi supravieţuiri de scurtă durată la pacienţii cu de 17q şi/sau 11q.

În cadrul celulelor maligne din LLC, genele care codifică regiunea variabilă a lanţurilor grele de imunoglobuline pot suferi sau nu mutaţii (status mutant sau non-mutant) ceea ce influenţează evoluţia favorabilă sau nefavorabilă a bolii făcând ca în cadrul LLC să fie de fapt vorba despre două entităţi nosologice. În cazurile non-mutante este prezent şi factorul genetic ZAP-70, o proteină citoplasmatică (o tirozin kinază) care, în mod normal, este exprimată pe limfocitele T (ca parte a receptorului limfocitului T – TCR); prezenţa ZAP-70 sugerează un prognostic nefavorabil.

Debutul bolii este insidios.

Un important număr de cazuri evoluează mult timp asimptomatic şi afecţiunea este depistată accidental. Cel mai adesea apar simptome generale nespecifice ca astenie, pierdere în greutate, inapetenţă, transpiraţii profuze îndeosebi nocturne, alterarea stării generale.

În alte cazuri, investigaţiile efectuate cu ocazia infecţiilor intercurente repetate (bronşite, pneumonii, piodermite, herpes zoster, tuberculoza, erizipel) sunt revelatoare pentru existenţa LLC.

Examenul obiectiv aduce elemente importante pentru diagnostic:

Adenopatia generalizată şi simetrică este caracteristică. Ganglionii măriţi au volum variabil (de la mărimea unui bob de fasole, la mărimea unui pumn), de consistenţă “de organ” (nu sunt duri), sunt mobili, neaderenţi şi nedureroşi.

Este prezentă şi o hipertrofie a pachetelor ganglionare interne (în mediastinul superior sau mijlociu, în hilii pulmonari, în abdomen) care poate provoca sindroame de compresiune. În unele cazuri, această hipertrofie poate fi mai precoce decât adenopatia externă şi ganglionii măriţi sunt descoperiţi cu ajutorul examenului radiologic sau al echografiei abdominale. Uneori se produce şi hipertrofia amigdalelor.

Splenomegalia, cel mai adesea moderată (nu ajunge, de obicei, la dimensiunile din leucemia mieloidă cronică), este prezentă la majoritatea cazurilor în momentul diagnosticării şi are tendinţa la progresiune. În anumite cazuri splina atinge dimensiuni enorme şi poate genera fenomene compresive sau infarcte splenice.

Ficatul poate fi moderat mărit în 30-40% din cazuri.

Uneori apar leziuni leucemice (infiltrative) cutanate sub formă de dermită pruriginoasă (placarde roşii, tuberozităţi, papule diseminate pe corp, eritrodermie exfoliativă).

Se pot produce infiltraţii în organe interne: tub digestiv, ficat, glande salivare şi lacrimale (sindrom Mikulicz); acestea sunt răspunzătoare de manifestări variabile de la caz la caz.

Mai pot fi constatate paloarea asociată cu un icter moderat, purpura, iar în unele cazuri sunt prezente vasculite, tiroidite sau alte manifestări de producerea cărora sunt răspunzătoare tulburările autoimune.

În formele cu limfocite T leucocitoza (limfocitoza) şi splenomegalia sunt foarte pronunţate, în timp ce adenopatiile sunt de dimensiuni mai reduse.

Examenul sângelui periferic

Hiperleucocitoză cu limfocitoză absolută

În frotiul periferic se constată un aspect monoton al elementelor nucleate, 60-90% fiind reprezentate de limfocite, care nu prezintă deosebiri evidente faţă de normal.

Sunt foarte frecvente aşa-numitele “umbre celulare” Gumprecht, rezultate din zdrobirea limfocitelor cu ocazia întinderii frotiului şi a colorării (semn de fragilitate limfocitară).

Granulocitele şi monocitele însumează câteva procente (numărul lor absolut poate fi normal la început, dar scade treptat pe măsura accentuării insuficienţei medulare).

La examenul flow-citometric, pe suprafaţa limfocitelor proliferante se pune în evidenţă pozitivitate pentru CD5, CD23, CD19, CD20, negativitate CD10, CD22, FMC7.

Anemia

Cu caracter normocitar-normocrom, este frecventă, de grad moderat şi cu tendinţă de agravare lentă.

La producerea anemiei contribuie mai mulţi factori: liza autoimună, hipersplenismul şi scăderea capacităţii de producţie medulară; deseori, prin apariţia unui component hemolitic autoimun, anemia îmbracă un aspect mai sever.

În aceste cazuri, pe lângă sindromul anemic se constată şi sindromul hemolitic: icter, bilirubinemie neconjugată crescută, hipersideremie, reticulocitoză.

Testul Coombs evidenţiază anticorpii antieritrocitari.

Numărul trombocitelor

Iniţial normal, scăzând treptat în fazele avansate ale bolii. La producerea trombocitopeniei pot contribui aceiaşi factori ca şi în cazul anemiei.

Studiul aspiratului medular şi al biopsiei osteo-medulare

Măduva osoasă are un aspect normo- sau hipercelular, iar infiltraţia leucemică depăşeşte proporţia de 30% din totalul celulelor medulare (criteriu de diagnostic).

În funcţie de gradul acestei infiltrări, sunt dislocate celelalte serii celulare ale măduvei. Infiltraţia leucemică este iniţial interstiţială, apoi nodulară, pentru ca în stadiile avansate să fie difuză.

Mielograma permite aprecierea gradului de infiltrare leucemică şi oferă totodată relaţii asupra hematopoiezei reziduale (aspecte importante în aplicarea tratamentului).

Modificările imunologice

sunt prezente în majoritatea cazurilor:

✩ modificarea competenţei imunologice a limfocitelor B explică deficitul imunităţii umorale.

Proteinograma arată scăderea fracţiunilor gamaglobulinelor serice, iar imunoelectroforetic se constată o scădere a Ig normale (în special a IgM).

Deficienţa producerii de anticorpi (la care se asociază neutropenia) va avea ca urmare o predispoziţie accentuată la infecţii;

✩ există un dezechilibru al populaţiilor de limfocite T reglatoare, cu scăderea pronunţată a limfocitelor T helper şi creşterea limfocitelor T supressor, astfel încât raportul Th/Ts se inversează (normal 1,5-2).

Acest fapt explică hipo-gamaglobulinemia (prin acţiunea supresoare a limfocitelor TS asupra limfocitelor B producătoare de anticorpi).

Afectarea imunităţii celulare este dovedită şi de deprimarea transformării blastice a limfocitelor cultivate la fitohemaglutinină;

✩ manifestări autoimune: anemie hemolitică, trombocitopenie autoimună. Testul Coombs se pozitivează în formele cu hemoliză autoimună;

anticorpii antieritrocitari pot fi IgG sau IgM, cu fixare de complement, cel mai adesea activi la cald.

Mai pot fi prezente reticulocitoza, hiperbilirubinemia neconjugată, crioglobulinemie, diverşi autoanticorpi (factor reumatoid sau antinuclear).

Alte teste

În faze avansate de boală apar creşteri ale lactat dehidrogenazei serice, acidului uric, a beta-2-microglobulinei.

Examenul citogenetic pentru evidenţierea unor modificări cum ar fi del (17p), precum şi investigaţii pentru definirea statusului mutant sau nemutant al bolii, eventuala prezenţă a CD38 sau ZAP-70, au importanţă prognostică şi de orientare a tratamentului. Ele vor fi efectuate ori de câte ori există posibilitatea tehnică.

Diagnosticul pozitiv se poate susţine în prezenţa a cel puţin 3 elemente:

 limfocitoză absolută în sângele periferic, peste 5000/mm3, cu morfologie de tip matur, menţinută minim 3 luni, cu excluderea limfocitozei reactive;

 cel puţin 30% limfocite la nivel medular;

 limfocite de tip monoclonal, exprimând pe suprafaţă nivele scăzute de Ig, pozitivitate pentru CD5, CD23, CD19, CD20.

Examenul citogenetic pentru evidenţierea unor modificări cum ar fi del (17p), precum şi investigaţii pentru definirea statusului mutant sau nemutant al bolii, eventuala prezenţă a CD38 sau ZAP-70, vor fi efectuate atunci când există posibilitatea tehnică.

Clinic sunt prezente, în funcţie de stadiul bolii, poliadenopatia şi splenomegalia cu caracterele descrise la simptomatologie.

Sistem

Stadiul

Caracteristici

Supraviețuire

Rai

0

limfocitoză în sânge şi în măduva osoasă, cu absenţa adenopatiilor şi hepatosplenomegaliei

> 10 ani

1

limfocitoză şi adenopatii

8 ani

2

limfocitoză şi spleno- sau hepatomegalie

5-6 ani

3

limfocitoză şi anemie (Hgb sub 11 g%)

1-2 ani

4

limfocitoză şi trombocitopenie (sub 100.000/mm3)

criteriile lui Binet

A

limfocitoză, afectarea a mai puţin de 3 arii ganglionare

B

afectarea a mai mult de 3 arii ganglionare + spleno-, hepatomegalie

C

prezenţa anemiei (Hgb sub 10 g%) şi/sau trombocitopeniei (sub 100.000/mm3), independent de numărul zonelor ganglionare afectate

Stadializarea aprobată de OMS

A (0 sau 1)

Îmbină criteriile primelor două sisteme

B (2)

C (3 sau 4)

În stadiile 3 şi 4 supravieţuirea este de 1-2 ani.

Caracterul autoimun al anemiei sau trombocitopeniei nu plasează boala în stadiul 3 sau 4, acestea putând fi prezente încă de la debutul bolii.

Se consideră boala ca fiind în stadii avansate atunci când anemia şi trombocitopenia sunt urmarea insuficienţei medulare.

Limfocitozele secundare infecţiilor (reactive)

mononucleoza infecţioasă, toxoplasmoza, infecţia cu virusul citomegalic etc. Adenopatiile şi/sau hepato-splenomegalia apar în context febril, la vârste tinere, leucocitoza este moderată şi limfocitele nu au imunofenotipul caracteristic. Testele imunologice (atc IgM) specifice fiecărei infecţii mai sus amintite vor fi pozitive.

Limfoamele maligne nehodgkiniene cu descărcare leucemică

examenul histopatologic, inclusiv cu analiza imunofenotipică, este decisiv:

LNH cu celule din zona de manta este cel mai greu de diferenţiat de LLC. Imunofenotipic exprimă CD5, CD19, CD20, FMC7, SIg, CD22 şi CD79b, dar este negativ pentru CD23 şi CD38.

Limfomul splenic cu celule viloaselipsesc adenopatiile, iar splina este de dimensiuni foarte mari. Imunofenotipic este pozitiv pentru sIg, CD19, CD20, CD22 şi CD 79b, negativ pentru CD5.

Limfomul folicular cu descărcare leucemicălipseşte CD5 şi CD23, dar se pozitivează CD10 şi CD22.

Leucemia mielodă cronică

splenomegalia este mai pronunţată, lipsesc adenopatiile periferice, aspectul frotiului periferic este complet diferit (deviere la stânga, bazofilie), citogenetic cromozom Ph1 pozitiv, examen PCR cu detectarea transcriptului BCR/ABL.

Leucemia cu celule păroase (varianta cu leucocitoză şi limfocitoză)

predomină pancitopenia şi splenomegalia; imunofenotipic CD11c şi CD25 sunt pozitive, biopsia osteo-medulară are modificări patognomonice.

Se poate vorbi despre două tipare evolutive diferite în cadrul LLC.

  1. LLC caracterizată prin status mutant al genei pentru lanţul greu de Ig şi cu lipsa marker-ului ZAP70 boala are o evoluţie blândă îndelungată, iar supravieţuirea este uneori de 15-20 de ani de la diagnostic (forme relativ benigne, cu adenosplenomegalie de dimensiuni reduse, limfocitoză moderată şi păstrarea funcţiei medulare).
  2. LLC caracterizată prin status nemutant al genei pentru lanţul greu de Ig şi în care este prezent ZAP70; este o formă agresivă, cu o evoluţie rapid progresivă, mai ales la vârste mai tinere şi la femei; în acestea semnele generale sunt mai evidente, hipertrofia organelor limfatice mai importantă, leucocitoza şi limfocitoza mai pronunţate.

Principalele cauze de deces sunt infecţiile, anemia hemolitică şi caşexia. LLC nu se transformă niciodată în LA, aşa cum se întâmplă în LGC (când apar LA terminale, acestea reprezintă grefa unei a doua forme de neoplazie).

O posibilitate specială de evoluţie a LLC este apariţia sindromului Richter; acesta este un limfom cu celule mari (imunoblastic) aparţinând aceleiaşi clase de limfocite ca cele din LLC, dar în unele cazuri celulele limfomului aparţin altei clone celulare (este o a doua neoplazie). De remarcat că LLC este boala malignă în care apare cu incidenţa cea mai mare o a doua neoplazie (boală Hodgkin, limfoame non-Hodgkin, alte cancere).

Alte complicaţii ale LLC sunt reprezentate de: insuficienţa medulară, fenomene compresive abdominale, caşexie, infecţii iterative şi tulburări autoimune ca urmare a depresiunii imunologice.

În formele de LLC cu limfocite T evoluţia este mai severă, supravieţuirea reprezintă 30% din cea a formelor similare de LLC cu limfocite B.

Pentru a putea prezice cât mai bine evoluţia bolii şi, în acelaşi timp, pentru a indica un tratament adaptat agresivităţii bolii se urmăresc factorii prognostici:

Factori prognostici clinici:

 stadiul clinic supravieţuirea mediană se corelează invers cu stadiul;

 modelul de invazie tumorala la nivel medular: invazia de tip difuz are evoluţie mai rapidă;

 timpul de dublare a numărului de limfocite: dublarea numărului de limfocite <12 luni este considerat factor de prognostic negativ.

Factori prognostici moleculari şi genetici:

Statusul mutant/nonmutant al genelor care codifică regiunea variabilă a lan-ţurilor grele de imunoglobuline: Recombinarea segmentelor genice ce controlează regiunile moleculelor Ig ca şi fenomenul fiziologic de hipermutaţie are loc la nivelul centrului germinai. La aproximativ 50% din cazurile de LLC limfocitele maligne prezintă mutaţie somatică a genelor ce controlează regiunea variabilă a moleculelor de Ig (IgVH). Cazurile cu absenţa mutaţiei IgVH (germline IgVH) au o boală mai agresivă, cu un prognostic mai rezervat.

Markeri imunologici detectaţi cu ajutorul flow-citometriei: Indicatori ai unui prognostic mai rezervat sunt: expresia membranară a CD38 (40-50% din cazuri) şi a ZAP70 (asociată cu absenţa mutaţiei IgVH).

Examenul citogenetic:

  • deleţia de la nivelul braţului scurt al cromozolului 17 (del 17p13) este asociată cu pierderea funcţiei supresoare tumorale a genei p53. Boala este agresivă, cu progresie mai rapidă, remisii de scurtă durată, supravieţuirea este redusă, frecvent apare rezistenţă la tratamentul cu agenţi alkilanţi şi analogi purinici;
  • trisomia 12 aspect morfologic atipic şi boală mai agresivă;
  • deleţia la nivelul 11q22-q23 (19% din cazuri) – mase ganglionare voluminoase, boala mai agresivă, supravieţuire redusă;
  • deleţia 13ql4 – supraexpresia protooncogenei bcl2; evoluţie mai lentă a bolii;

Alţi markeri de prognostic negativ: valori crescute ale beta2-microglobulinei, LDH, valori crescute ale receptorilor serici solubili CD25, valori crescute ale CD23 eliberat în ser.

Tratamentul LLC este individualizat, adaptat stadiului bolii.

În stadiile A (0 şi 1) şi B (2) şi în formele benigne, cu evoluţie lentă, nu este indicată începerea, imediat după stabilirea diagnosticului, a unui tratament activ.

Se recomandă supravegherea bolnavului prin controale periodice, cu iniţierea tratamentului în prezenţa elementelor ce indică progresia bolii:

 simptome generale: scădere ponderală >10% în ultimele 6 luni, astenie marcată, transpiraţii nocturne >1 lună, febră nelegată de infecţii (febră de boală) >2 săptămâni;

 insuficienţă medulară progresivă cu anemie şi/sau trombocitopenie;

 limfocitoză progresivă: creşterea numărului de limfocite cu peste 50% în 2 luni sau dublarea numărului de limfocite în mai puţin de 6 luni;

 anemie şi/sau trombocitopenie imună non-responsive la corticoterapie;

 splenomegalie progresivă sau simptomatică (compresivă);

 limfadenopatie masivă, simptomatică;

 infecţii bacteriene recurente, hipo-gamaglobulinemie simptomatică;

Dacă este vorba despre forme agresive de LLC sau de boală aflată în stadiul C (3 sau 4) tratamentul trebuie aplicat de la început. El vizează reducerea masei limfocitare totale, fapt care va duce la degajarea măduvei osoase de elementele leucemice şi repopularea ei cu celule normale, precum şi reducerea adenopatiilor şi spleno- hepatomegaliei.

A. Chimioterapia

Analogi purinici.

Din această grupă de substanţe se utilizează în principal fludarabina, mai puţin cladribina sau pentostatinul; reprezintă astăzi tratamentul de primă linie în LLC.

Fludarabina se administrează oral (po) sau intravenos (iv): ca monoterapie, cicluri de 5 zile repetate la 28 zile, maxim 6 cicluri; în combinaţii, în principal cu ciclofosfamida (scheme FC) şi rituximab (scheme R-FC), cu rată superioară a răspunsurilor.

Prin scăderea limfocitelor CD4+ şi neutropenia asociată, terapia cu fludarabină predispune la infecţii cu germeni oportunişti şi la declanşarea unor citopenii autoimune.

Pentru a preveni infecţiile oportuniste (cu virusuri herpetice, citomegalovirus, Pnneumocystis jiroveci, toxoplasma), pe perioada tratamentului + minim 2 luni după încheierea acestuia se administrează terapie profilactică cu sulfamethoxazol/trimetoprim (Biseptol) şi antivirale (aciclovir, ganciclovir).

Agenţi alchilanţi.

O lungă perioadă de timp, alkilanţii au reprezentat principalul mijloc terapeutic al LLC. Astăzi ei sunt indicaţi în principal la cazurile la care administrarea fludarabinei este contraindicată (pacienţi în vârstă, cazuri cu fenomene autoimune).

Se poate recurge la chlorambucil, ca monoterapie sau în asociere cu un corticosteroid (dexametazonă, prednison, metilprednisolon) sau rituximab.

Se folosesc mai multe scheme, cu administrare zilnică (iniţial 4-6 mg apoi reducere treptată, în funcţie de scăderea numărului leucocitar) sau intermitentă (14 mg/zi timp de 10-14 zile lunar, 6-12 cicluri).

Asocierea cu Rituximab îmbunătăţeşte rata răspunsului şi este o opţiune de tratament pentru pacienţii vârstnici, peste 70 de ani, care nu ar putea tolera un tratament mai agresiv, cu rezultate similare.

Remisie completă se obţine doar la 3-7% din cazuri, dar se observă o diminuare a leucocitelor, adenopatiilor şi splinei în 45-86% din cazuri.

Mai poate fi utilizată ciclofosfamida, în monoterapie sau în combinaţii similare celor utilizate pentru LNH (CHOP, COP etc.), precum şi bendamustin, un agent alchilant mai nou, administrat două zile consecutiv, repetat la 28 zile (are rată de răspuns superioară, dar şi toxicitate mai mare).

Anticorpi monoclonali.

Anti CD20:

✫ Rituximab – anticorp monoclonal himeric uman/şoarece, produs prin inginerie genetică; administrare intravenoasă sau subcutanată ca monoterapie (rar) sau în combinaţii cu alte citotoxice: cel mai frecvent cu fludarabină şi ciclofosfamidă (R-FC), chlorambucil (R-Chl), mai rar cu alemtuzumab, idelalisib, alte chimioterapice. Are eficienţă ridicată în combaterea fenomenelor autoimune, dar nu are efect în cazurile cu del17. Se poate administra intravenos (în perfuzii) sau subcutanat.

✫ Ofatumumab – anticorp monoclonal total umanizat; se administrează în combinaţie cu chlorambucil, în cazuri intolerante/refractare la combinaţiile cu fludarabină.

✫ Obinutuzumab – anticorp monoclonal total umanizat, cu acţiune citotoxică directă; în combinaţie cu chlorambucil are rezultate terapeutice şi tolerabilitate net superioare rituximab-ului.

Anti CD52:

✫ Alemtuzumab, anticorp umanizat; indicat mai ales la cazurile cu del17, la care rituximabul nu este eficient; se administrează în monoterapie sau în combinaţii (ex. R-FC+alemtuzumab).

Eficienţa maximă când boala este localizată predominant medular; cazurile cu adenopatii marcate, tumorale (bulky) răspund mai puţin la acest tratament.

Are indicaţie şi în schemele de consolidare după transplant sau chimioterapie high-dose (eradicarea bolii reziduale medulare).

Se administrează subcutanat, timp de 18 săptămâni, de trei ori pe săptămână în doze crescânde, până la maxim 30 mg/doză). Principalul neajuns este imunosupresia indusă cu risc mare de infecţii oportuniste (reactivare virus Citomegalic, Pneumocystis jiroveci).

Inhibitori kinazici.

Mecanismul lor de acţiune este similar inhibitorilor de tirozinkinază utilizaţi în tratamentul leucemiei mieloide cronice.

Recent au fost introduşi în terapie ibrutinib (inhibitor al kinazei Bruton, ca preparat oral, bine tolerat, util la pacienţii vârstnici) şi idelalisib (util în combinaţii cu rituximab, pentru cazurile cu recădere sau refractare).

Imunomodulatori imidazolici.

Lenalidomida, singură sau în combinaţii, în principal cu rituximab. Este un preparat oral, relativ bine tolerat şi de pacienţii vârstnici.

B. Corticoterapia

În cazurile cu măduvă osoasă infiltrată, cu rezervă hematopoietică mică, tratamentul se începe cu prednison (30-60 mg/zi, individualizat) la care se adaugă ulterior un citostatic.

Prednisonul este indicat, în mod deosebit, în formele însoţite de citopenii autoimune, de eritrodermie.

Prednisonul scade volumul formaţiunilor tumorale ganglionare şi al splinei, provocând o revărsare în circulaţie a limfocitelor, unde acestea sunt mai uşor atacate de citostatice.

Având efect imunosupresiv, administrarea prelungită a corticosteroizilor favorizează infecţiile, agravând imunosupresia. De aceea se vor utiliza pe perioade cât mai scurte; aplicarea lor izolată, mai ales în formele benigne, este inutilă şi periculoasă.

C. Radioterapia

Constituie în prezent un mijloc terapeutic de rezervă.

Iradierea splinei este indicată rar, în unele forme cu Splenomegalie compresivă sau rezistenţă la chimioterapie (regresiune nesatisfăcătoare după citostatice). Se poate aplica o tehnică de iradiere fracţionată cu doze mici (săptămânal), ceea ce va duce la distrugerea limfocitelor splenice, al căror loc este luat de alte limfocite din circulaţie, ce vor fi la rândul lor distruse la o şedinţă ulterioară. Se obţine, astfel, un efect global chiar dacă iradierea se aplică doar asupra unui singur teritoriu.

Iradierea unor mase ganglionare voluminoase, îndeosebi abdominale, rezistente la tratament, poate duce la înlăturarea fenomenelor compresive şi la scăderea dimensiunilor ganglionare.

D. Splenectomia

Este o modalitate terapeutică la care se recurge rar.

Ea este indicată în cazurile rebele de hipersplenism, în formele evolutive cu splenomegalii gigante (care provoacă tulburări mecanice şi hemodinamice) neresponsive la celelalte mijloace terapeutice.

E. Tratamentul complicaţiilor autoimune (AHAI, trombocitopenia imună etc.)

Se poate recurge la corticoterapie (prednison sau metilprednisolon) per oral, 1 mg/kgcorp, 2-4 săptămâni, apoi reducere treptată a dozelor; de asemenea, se pot administra imunoglobuline iv în doză mare – 0,4 mg/kg corp, administrate într-o singură doză sau fracţionate în 2 -4 zile.

Cazurile refractare pot răspunde la imunosupresoare: Ciclosporină 5 – 8 mg/kg/zi sau mycophenolat mofetil (utilizat mai ales pentru imunosupresie posttransplant).

F. Formele tumorale sau sindromul Richter

Se va recurge la scheme de polichimioterapie utilizate în tratamentul limfoamelor, adaptat subtipului histologic (cel mai frecvent LNH difuz cu celule mari B, tratat cu schema

R-CHOP).

G. Transplantul medular

Rolul acestuia în tratamentul LLC nu este încă foarte clar conturat. El este utilizat în principal la pacienţii mai tineri, cu status non-mutant al bolii şi cu răspuns nefavorabil la tratamentul amintit.

Se utilizează mai ales allotransplantul (standard sau non-mieloablativ).

Alemtuzumab-ul poate fi utilizat ca terapie de consolidare a remisiei post-transplant.

Bolnavii fără boală minimă reziduală au o evoluţie mai favorabilă. Eradicarea bolii minime reziduale poate duce la întreruperea tratamentului LLC.

H. Tratamentul adjuvant şi paleativ

✫ Apariţia hiperuricemiei reclamă administrarea de inhibitori ai xantin-oxidazei (Allopurinol). Pentru a preveni sindromul de liză tumorală (cu nefropatia urică şi hiperfosfatemie, ce pot evolua spre insuficienţă renală acută), tuturor pacienţilor cărora li se administrează chimioterapie se vor asocia şi allopurinol, alcalinizarea urinii, hidratare.

✫ Infecţiile intercurente necesită un tratament antibiotic, antimicotic, antiviral, energic şi ţintit.

✫ Prezenţa hipogamaglobulinemiei impune tratament substitutiv cu imunoglobuline (10-20 g i.v. la 20-21 zile). Este indicat dacă apar infecţii bacteriene severe, dese, recidivante.

✫ Prezenţa unui număr foarte mare de leucocite (>300.000/mm3) poate determina apariţia unui sindrom de hipervâscozitate care necesită leucafereză.

Evaluarea răspunsului terapeutic

Răspuns complet: Dimensiuni sub 1 cm ale tuturor nodulilor limfatici; ficat şi splină normale; lipsa simptomelor generale; leucocite >1500/mm3; limfocite B circulante normale; trombocite >100.000/mm3; hemoglobină >11 g/dl; măduvă osoasă normocelulară cu <30% limfocite şi absenţa de noduli limfatici B.

Răspuns parţial: Scăderea cu cel puţin 50% a nodulilor limfatici, a splinei şi ficatului; prezenţa oricărui simptom general; leucocite >1500/mm3 sau ameliorarea acestora cu >50%; scăderea limfocitelor B circulante cu cel puţin 50%; trombocite >100.000/mm3 sau cu creştere >50% de la valorile bazale; hemoglobina >2 g/dl faţă de valorile bazale; măduvă osoasă hipocelulară sau >30% limfocite sau noduli limfatici B.

Boală progresivă: Creşterea nodulilor limfatici sau a ficatului şi splinei cu cel puţin 50%; prezenţa oricărui simptom general; orice valoare a leucocitelor; creşterea cu cel puţin 50% a limfocitelor circulante; trombocite scăzute cu cel puţin 50% faţă de valorile bazale; scăderea hemoglobinei cu >2 g/dl faţă de valorile bazale; măduva osoasă cu limfocite >30% faţă de normal.