No No

Limfoame maligne 2018-08-06T21:07:38+00:00

Limfoamele maligne sunt un grup foarte heterogen de afecţiuni maligne ale sistemului imunitar. În concepţia actuală, reflectată în Clasificarea Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS, WHO) 2008, limfoproliferările maligne cuprind atât entităţile considerate în mod clasic ca limfome maligne, adică limfomul Hodgkin şi limfomele non-Hodgkin, cât şi alte malignităţi ale sistemului limfatic cum sunt leucemiile acute limfoblastice, leucemiile limfoide cronice şi gamapatiile monoclonale (tabelul 20.1).

O serie de entităţi considerate până mai demult ca separate, cum ar fi limfomul limfoblastic şi leucemia acută limfoblastică, sau limfomul limfoplasmocitic şi macroglobulinemia Waldenstrom sunt recunoscute acum ca având practic aceleaşi caracteristici fiziopatologice, fiind considerate ca entităţi comasate.

Tabelul 20.1. Clasificarea OMS 2008 a limfoproliferarilor maligne (după Swerdlow et al, 2008).

Entităţile mai frecvent întâlnite sunt marcate cu “bold”.

Limfoproliferări de linie B

Neoplasme cu celule B precursoare

Limfomul limfoblastic/leucemia acută limfoblastică B

Neoplasme cu celule B mature (periferice)

Leucemia limfatică cronică B/limfomul limfocitic B

Leucemia prolimfocitara B

Macroglobulinemia Waldenstrom/Limfomul limfo-plasmocitic

Limfomul splenic de zona marginala (± limfocite viloase)

Leucemia cu celule păroase

Mielomul multiplu/plasmocitomul solitar

Limfomele extranodale de zona marginală de tip MALT

Limfomul zonei de manta

Limfomul folicular

Limfomul difuz cu celule mari B (DLBCL)

Limfomul Burkitt/leucemia acută limfoblastică tip Burkitt (LAL3)

Limfoproliferări de linie T/NK

Neoplasme cu celule T precursoare

Limfomul lifoblastic T/leucemia acută limfoblastică T

Neoplasme cu celule T mature (post-timice, periferice)

Leucemia prolimfocitară T

Leucemia cu celule mari granulare T o Limfomul/leucemia cu celule T adulte (ATLL) – HTLV1-related

Limfomul cu celule NK/T de tip nasal

Limfomul cu celule T de tip enteropatie

Limfomul hepatosplenic cu celule T

Limfomul subcutan panniculitis- like

Mycosis fungoides/sindromul Sezary

Limfomul anaplazic T de tip cutanat

Limfomul T periferic, not otherwise specified (NOS)

Limfomul angioimunoblastic T

Limfomul anaplazic T sistemic

Limfomul Hodgkin (LH)

LH nodular cu predominenţă limfocitară

LH clasic

LH tip scleroză nodulară

LH clasic bogat în limfocite

LH tip celularitate mixtă

LH tip depleţie limfocitară

Definiţie

Limfomul Hodgkin (LH) este o neoplazie a ţesutului limfoid caracterizată prin prezenţa celulelor maligne Reed-Sternberg şi Hodgkin, înconjurate de o populaţie reactivă, formată din limfocite T şi B, neutrofile, eozinofile, histiocite, plasmocite. Celulele maligne provin probabil din transformarea unui limfocit B din centrul germinativ folicular.

Epidemiologie

LH este o boală rară, incidenţa fiind de aproximativ 2-5 cazuri/100.000 locuitori/an.

LH poate apărea la orice vârstă. Vârsta mediană de incidenţă este de 38 de ani. Se descriu două vârfuri de incidenţă, unul la adulţii tineri, între 15- 35 de ani şi al doilea, mai puţin pronunţat, după 60 de ani. Ambele sexe sunt afectate în mod egal.

Etiopatogeneză

Etiologia LH este necunoscută. O serie de factori de risc pentru apariţia bolii au fost incriminaţi:

→ Infecţia cu virusul Epstein-Barr (EBV)

este considerată ca fiind una din etapele probabile în apariţia fenotipului malign în LH.

deoarece prevalenţa infecţiei cu EBV în populaţia generală este foarte mare, majoritatea indivizilor având infecţia primară (mononucleoză infecţioasă) în copilărie sau adolescenţă, este evident că EBV nu este capabil “per se” să inducă apariţia fenotipului LH şi că sunt necesare alte evenimente celulare pentru transformarea malignă (patogeneza “multi-step”);

→ Factorul ereditar

s-a descris o oarecare agregare familială a cazurilor de LH, existând familii în care există mai multe cazuri de LH în aceeaşi generaţie sau în generaţii diferite. Totuşi, aceste situaţii sunt foarte rare; în plus, nu se cunosc caracteristicile moştenite care ar putea predispune la apariţia bolii;

→ Defect imun intrinsec care precede apariţia bolii. Astfel, s-a observat o susceptibilitate crescută la infecţii la unii pacienţi vindecaţi de LH.

Manifestări clinice

Debutul clinic este insidios, pe parcursul a luni, sau chiar ani de zile, constând din apariţia unor adenopatii, în special supradiafragmatice, cel mai frecvent în regiunile laterocervicale sau supraclaviculare.

Ganglionii din LH sunt de regulă de dimensiuni de peste 2 cm diametru, de consistenţă fermă, nedureroşi, de obicei mobili pe planurile subiacente.

În cazurile avansate, ganglionii pot atinge dimensiuni foarte mari, de peste 10 cm (aspect cunoscut drept adenopatii “bulky”) şi se pot fixa pe planurile subiacente.

Aproximativ jumătate din pacienţii cu LH prezintă adenopatii mediastinale, prezenţa acestora putând să se traducă clinic prin tuse seacă, disfonie, edem compresiv (edem “în pelerină”). Mai rar, adenopatiile apar subdiafragmatic (inghinal, abdominal).

În cazurile avansate poate apărea splenomegalie, hepatomegalie, infiltrate extraganglionare (perete toracic, glande mamare, leziuni osoase, pleurezie etc.).

Semne generale, în special scăderea în greutate, febră şi transpiraţiile profuze.

Se consideră scăderea în greutate ca fiind semnificativă dacă pacientul a pierdut mai mult de 10% din greutatea iniţială pe parcursul ultimelor 3 luni.

Febra specifică LH apare în lipsa altor cauze (de exemplu infecţii) şi este tipic caracterul ondulator (febră tip Pel Ebstein) pe parcursul a săptămâni sau luni de zile.

Transpiraţiile profuze, în special cele nocturne sunt de asemenea frecvente.

Triada simptomatică slăbire-febră-transpiraţii este cunoscută sub numele de simptome B, fiind tipică atât pentru LH dar şi pentru alte limfoproliferări maligne. Prezenţa unuia sau mai multor simptome B se asociază cu un prognostic negativ. Alte semne, mai puţin specifice, sunt pruritul, durerea la ingestia de alcool, tulburări neurologice.

Explorări paraclinice

Cea mai importantă analiză pentru stabilirea diagnosticului de LH este biopsia ganglionară chirurgicală.

Puncţia-biopsie cu ac fin poate orienta diagnosticul, dar nu are sensibilitate şi specificitate suficiente pentru un diagnostic de certitudine. Aspectul histopatologic tipic al biopsiei ganglionare din LH este acela de “granulom Hodgkin”, evidenţiindu-se prezenţa celulelor maligne – celulele Reed-Sternberg şi Hodgkin – înconjurate de o populaţie reactivă benignă formată din limfocite T şi B, granulocite neutrofile şi eozinofile, monocite.

Celula Reed-Sternberg (CRS) este celula malignă tipică din LH.

Este o celulă gigantă, cu diametrul de 20-50 pm, în mod tipic binucleată, cu nucleoli proeminenţi, intens bazofili. Acest aspect a fost asemănat cu un “cap de bufniţă”.

Celula Hodgkin (CH) este varianta uninucleată a CRS.

CRS şi CH sunt limfocite B transformate, provenind probabil din centrul germinativ al foliculului limfatic. În LH clasic, CRS şi CH prezintă o expresie slabă sau absentă a antigenilor B tipici (CD 19, CD20, CD79a) prezentând în schimb o expresie puternică a antigenilor de activare CD30, CD 15 şi uneori a CD25.

În subtipul de LH nodular cu predominenţă limfocitară, celulele Reed-Stemberg au un aspect atipic cu nucleu unic lobulat (celule “popcorn”), având o expresie puternică a CD20 şi fiind negative pentru CD15 şi CD30.

Populaţia reactivă constă din limfocite B, T, granulocite neutrofile, eozinofile, macrofage dispuse în jurul CRS şi CH, de unde aspectul de “granulom”. Aceste celule reactive sunt celule normale, fiind doar mobilizate în ganglionii interesaţi de către citokinele secretate de CRS şi CH.

Astfel, în mod oarecum paradoxal, în structura ganglionilor patologici din LH, celulele maligne sunt în minoritate, principala componentă a celularităţii fiind reprezentată de populaţia reactivă.

Din punct de vedere histopatologic, se disting mai multe subtipuri, cu două categorii principale şi anume LH nodular, cu predominenţă limfocitară, o formă atipică şi rară de LH şi LH clasic, formă tipică, frecventă, de LH.

Principalele caracteristici clinice, histopatologice şi imunohistochimice ale acestor subentităţi sunt:

LH nodular, cu predominanţă limfocitară

Celule maligne rare, cu nucleu unic, lobulat (celule popcorn).

CD20 pozitiv, CD15, CD30 negative.

Adenopatii localizate, deseori unice.

Evoluţie lentă, indolentă, prognostic favorabil.

LH clasic

LH clasic, bogat în limfocite (BL)

Puţine CRS şi CH.

Populaţie reactivă abundentă formată în special din limfocite T.

Prognostic favorabil.

Scleroză nodulară (SN)

LH SN este cel mai frecvent subtip de LH, cuprinzând 60-70% din toate cazurile:

Noduli limfoizi conţinând CRS şi CH în cantităţi variabile înconjuraţi de benzi de fibroză.

Asociat frecvent cu prezenţa de mase ganglionare mediastinale.

Prognostic relativ favorabil.

Celularitate mixtă (CM)

Număr crescut de CRS şi CH.

Deseori stadii avansate la diagnostic (stadii III, IV).

Prognostic nefavorabil.

Depleţie limfocitară (DL)

Număr crescut de CRS şi CH.

Puţine celule reactive de acompaniament.

Deseori în stadii avansate la diagnostic.

Prognostic nefavorabil.

Alte modificări de laborator frecvent întâlnite în LH

creşterea vitezei de sedimentare a hematiilor (VSH), semnificând un prognostic nefavorabil,

leucocitoză cu neutrofilie, eozinofilie, limfopenie, mai rar anemie moderată, foarte rar trombocitopenie.

alterarea testelor funcţionale hepatice, în special cele care semnifică colestaza (fosfataza alcalină serică, gama-glutamil-transpeptidaza, bilirubina directă), ridică suspiciunea infiltrării hepatice.

creşterea lactat-dehidrogenazei (LDH) are o semnificaţie prognostică defavorabilă, asemănătoare creşterii VSH.

fierul seric scăzut cu feritina normală sau crescută (aspect de „anemie cronică simplă”).

Biopsia osteo-medulară este necesară pentru stadializare, infiltrarea medulară cu CRS şi CH semnificând un stadiu avansat (stadiu IV). În caz de suspiciune de afectare hepatică sau a altui organ este utilă biopsierea acestora, evidenţierea la examenul histopatologic a unui infiltrat tip granulom Hodgkin semnificând de asemenea un stadiu IV.

Explorări imagistice

Radiografia toracică poate evidenţia lărgirea mediastinului, în special a mediastinului anterior, cu contur policiclic. O lărgire a mediastinului la mai mult de 1/3 din diametrul toracic are semnificaţie de boală “bulky”, aceasta fiind un factor de prognostic nefavorabil.

Ecografia poate evidenţia mase ganglionare abdominale şi eventual infiltrate circumscrise hepatice, splenice.

Examenul CT. În general, pentru o primă evaluare se efectuează CT toraco-abdomino-pelvin. În cazurile rare în care se suspectează determinări cerebrale se cuprinde în câmpul de CT şi craniul. Examenul CT se repetă după 3-4 cure de chimioterapie pentru aprecierea răspunsului, la finalul tratamentului şi oricând există suspiciunea unui răspuns nesatisfăcător sau a unei recidive.

Examenul PET-CT (positron emission tomography). Metoda de elecţie pentru aprecierea răspunsului la tratament care are avantajul de a aprecia şi gradul de activitate metabolică a leziunilor descrise la CT. Examenul PET-CT este important mai ales la acei pacienţi la care după tratament rămân mase ganglionare vizibile la CT, ceea ce se întâmplă relativ frecvent, mai ales la pacienţii cu mase voluminoase iniţiale. Dacă aceste mase evidenţiază activitate metabolică la examenul PET, semnificaţia este de răspuns incomplet sau recidivă; în schimb dacă masele respective nu prezintă activitate metabolică, semnificaţia lor este aceea de ţesut fibros, “cicatriceal” restant.

Examenul IRM nu este indicat de rutină în LH, fiind util în special la pacienţii cu tulburări neurologice, IRM având o sensibilitate mai mare decât CT pentru sistemul nervos central.

Diagnostic

Biopsia ganglionară chirurgicală sau biopsia de organ în rarele cazuri în care nu exista ganglioni biopsiabili, este investigaţia diagnostică de elecţie.

Examenul histopatologic relevă aspectul de “granulom Hodgkin” cu diversele sale variante descrise mai sus.

Examenul imunohistochimic este esenţial la ora actuală pentru a confirma imunofenotipul celulelor maligne (în special pozitivitatea CD30 şi CD15 pe celulele Reed Sternberg şi Hodgkin în LH clasic).

LH trebuie diferenţiat de orice altă afecţiune care poate evolua cu adenopatii (infecţii, limfoamele non-Hodgkin, leucemiile limfoide, metastazele ganglionare ale tumorilor solide, sarcoidoză, etc.). Aceste afecţiuni au un aspect clinic, histopatologic şi imunohistochimic diferit de al LH.

O problemă mai dificilă este diagnosticul diferenţial dintre LH cu prezentare mediastinală şi limfomul non-Hodgkin cu celule B mari de tip primar mediastinal; deşi aspectele clinice şi morfologice pot fi similare, diagnosticul este tranşat de imunohistochimie, celulele maligne din LNH B mediastinal fiind CD20-pozitive, CD15-negative, CD30-negative sau slab pozitive.

Stadializare

Stadializarea este foarte importantă pentru alegerea unei strategii terapeutice optime, fiind probabil cel mai important factor de prognostic.

Sistemul de stadializare folosit în mod curent în LH este stadializarea Ann Arbor. Aceasta ia în considerare:

→ numărul de arii limfatice implicate. Ariile limfatice luate în considerare includ ganglionii limfatici (mai frecvent cervicali, supraclaviculari, axilari, mediastinali, mai rar abdominali, inghinali, foarte rar celelalte grupe ganglionare) şi splina.

→ topografia acestor arii limfatice în relaţie cu diafragmul (supradiafragmatic, subdiafragmatic),

→ interesarea unor organe non-limfatice (determinări extra-limfatice)

→ prezenţa semnelor generale B (febră, slăbire în greutate, transpiraţii nocturne).

Sistemul de stadializare Ann-Arbor, defineşte 4 stadii:

Stadiul I

Doar o singură arie limfatică este interesată

Stadiul II

Sunt interesate două sau mai multe arii limfatice, de aceeaşi parte a diafragmului (de obicei supradiafragmatic)

Stadiul III

Sunt interesate două sau mai multe arii limfatice, de ambele părţi ale diafragmului

Stadiul IV

Afectare difuză a unui organ non-limfatic cum ar fi ficatul, măduva osoasă, plămânul, altele

La datele oferite de cele 4 stadii descrise anterior se mai iau în considerare următoarele caracteristici:

1. Prezenţa sau absenţa unuia sau mai multor semne generale B – absenţa semnelor generale se notează cu „A” iar prezenţa acestora cu „B”.

2. Afectarea parţială a unui organ extra-limfatic, apărută prin diseminare localizată, prin contiguitate de la o regiune ganglionară adiacentă (notată cu „E”). Afectarea extra-ganglionară localizată trebuie diferenţiată de afectarea difuză de organ, caracteristică stadiului IV.

3. Prezenţa maselor tumorale mari (“bulky”) definită ca mase ganglionare >10 cm în diametru sau un raport mediastin/torace >0,33 (măsurătorile mediastinului şi toracelui fiind făcute la nivelul vertebrelor D6 – D7). Prezenţa maselor “bulky” se notează cu litera „X”.

Astfel, dacă de exemplu suntem în faţa unui pacient care, după examenul clinic şi toate investigaţiile de bilanţ (imagistică, histologie medulară, etc.), prezintă adenopatii laterocervicale, supraclaviculare şi mediastinale, transpiraţii nocturne, un raport mediastin/torace de 0,45 şi un infiltrat pulmonar drept, contiguu la adenopatiile mediastinale, stadiul acestui pacient va fi IIBEX (mai multe mase ganglionare de aceeaşi parte a diafragmului, prezenţa unui semn general, infiltrat extra-limfatic localizat, masă tumorală mare).

Evoluţie. factori de prognostic. complicaţii

În prezent, cu un tratament adecvat, majoritatea pacienţilor cu LH se vindecă. Şansa de vindecare depinde însă de o serie de factori de prognostic. De exemplu, dintre pacienţii diagnosticaţi în stadii precoce (I – II), 75-90% se vor vindeca spre deosebire de doar 30-69% din cei diagnosticaţi în stadii avansate (III şi IV). Dat fiind că, la ora actuală, majoritatea pacienţilor sunt diagnosticaţi în stadii precoce, se poate aprecia că 70-80% din totalitatea pacienţilor cu LH se vindecă.

Următorii parametri sunt consideraţi a fi factori de prognostic negativ:

1. Stadiile Ann Arbor III şi IV

2. Vârsta >40 de ani

3. Afectare extralimfatică prin contiguitate

4. VSH >50 mm/oră

5. Prezenţa semnelor generale B (cu excepţia stadiului I)

6. >3 arii ganglionare afectate

7. Masa tumorală “bulky”.

Dacă în evaluarea pre-terapeutică se iau în considerare toţi aceşti factori, se identifică practic 3 grupe prognostice:

1. LH precoce favorabil: stadiu Ann Arbor I – II, fără alţi factori de prognostic negativ

2. LH precoce nefavorabil: stadiu Ann-Arbor I – II cu cel puţin un factor de prognostic negativ (excepţie stadiul IB fără alţi factori de prognostic defavorabili, care este încadrat în grupul precedent)

3. LH avansat: stadiile Ann-Arbor III şi IV cu sau fără alţi factori de prognostic defavorabil.

Complicaţiile bolii ţin pe de o parte de afectarea mecanică, prin compresiune, exercitată de mase ganglionare mari pe diverse structuri adiacente şi pe de altă parte de infiltrarea neoplazică a unor organe non-limfatice.

Astfel, masele ganglionare voluminoase pot produce stază venoasă şi limfatică, cu apariţia edemului regional (de exemplu edem “în pelerină” în cazul unor adenopatii mediastinale compresive sau edeme de membre în cazul unor adenopatii axilare, abdominale, inghinale voluminoase); mai rar, adenopatiile compresive abdominale pot provoca tulburări de tranzit, icter mecanic.

Compresiunea pe structuri nervoase este mai rar întâlnită în LH, putând duce la dureri de tip radicular, pareze, paralizii.

Infiltraţia neoplazică prin contiguitate, în special pulmonară, poate duce la afectare respiratorie variabilă, de la dispnee cu tuse iritativă până la insuficienţă respiratorie. Infiltrarea difuză a unor organe extra-limfatice (stadiul IV de boală) poate duce la insuficienţa de organ, de exemplu insuficienţă hepatică (icter, hipoalbuminemie, tulburări de coagulare) sau insuficienţă medulară, manifestată prin anemie, hemoragii, infecţii.

Tratamentul în sine este o sursă de complicaţii (prezentate în detaliu la subpunctul „Efectele secundare ale tratamentului LH”).

Tratamentul LH

LH poate fi vindecat prin radioterapie, chimioterapie sau combinaţia acestora. Deşi există la ora actuală mai multe “şcoli” în ceea ce priveşte abordarea tratamentului LH, considerăm că atitudinea optimă constă în tratamentul combinat, constând din chimioterapie completată cu radioterapie, în special la pacienţii cu volum tumoral iniţial mare (“bulky”).

Strategie terapeutică actuală:

Tratamentul de linia 1

LH clasic stadiile I-II favorabil

Chimioterapie

schema ABVD, 4 cicluri + radioterapie (RT) în doză de 30 Gy pe masele iniţiale

LH clasic stadiile I-II nefavorabil

Chimioterapie

schema ABVD, 6 cicluri + RT 30-36 Gy

LH clasic stadiile III-IV

Chimioterapie

schema ABVD, 8 cicluri

schema BEACOPP, 8 cicluri

Radioterapie

30-36 Gy dacă iniţial au existat mase bulky iniţiale, sau dacă după cele 8 cure persistă mase reziduale >1,5 cm

Alegerea între curele ABVD şi BEACOPP este încă un subiect de controversă, schema BEACOPP fiind probabil mai eficientă în stadiile avansate, dar şi grevată de complicaţii mai frecvente, uneori severe.

La pacienţii >60 de ani se optează preferenţial pentru cure ABVD, dată fiind toxicitatea mai mare a curelor BEACOPP.

La pacienţii <60 de ani, următoarele trăsături (considerate factori adiţionali de gravitate) ar orienta tratamentul mai degrabă spre BEACOPP decât spre ABVD: Stadiul IV, Albumina <4 g/dl, Leucocite > 15.000/mmc, Limfocite <6%, Hemoglobina <10 g/dl, Sexul masculin, Vârsta >50 de ani

LH nodular cu predominenţă limfocitară

Stadiul IA

se poate opta pentru expectativă, după extirparea chirurgicală a ganglionului implicat

Celelalte stadii

Atitudine identică cu LH clasic;

Având în vedere pozitivitatea pentru CD20, se poate adăuga anticorpul monoclonal anti-CD20, rituximab, 375 mg/m2 în ziua 1 a fiecărui ciclu de chimioterapie

Tratamente de linia 2/3

Linia 2

Indicații

Lipsa răspunsului clinic după 2-3 cure de chimioterapie

Lipsa răspunsului complet (clinic şi imagistic) la bilanţul intermediar (după 4 cure)

Recidivă <12 luni de la obţinerea răspunsului complet

Recidivă >12 luni, cu stadiu III-IV, sau masă bulky şi/sau semne generale

În caz de recidivă la >12 luni, dar cu stadiul recidivei I-II, fără masă bulky, fără semne generale, se poate folosi schema de chimioterapie iniţială (folosită ca tratament de linia 1).

Scheme de chimioterapie

DHAP sau IGEV, 4 cicluri, urmate în mod ideal, de

chimioterapie high-dose + autotransplant de celule stem

Linia 3

a doua recidivă sau

boala refractară la 2 linii de tratament

Se foloseşte o schemă de linia a doua care nu a fost folosită în prealabil

Chimioterapie high-dose + autotransplant

În rare cazuri se indică transplantul alogenic de celule stem

Scheme de polichimioterapie folosite mai frecvent în LH

ABVD

Doxorubicin 25 mg/m2, zilele 1, 15

Bleomycin 10 mg/m2, zilele 1, 15

Dacarbazin 375 mg/m2, zilele 1, 15

Vinblastin 6 mg/m2, zilele 1, 15

Repetat la 28 zile, 4-8 cicluri

BEACOPP

Doxorubicin 25 mg/m2, ziua 1

Ciclofosfamida 650 mg/m2, ziua 1

Etopozid 100 mg/m2, zilele 1-3

Vincristin 1,4 mg/m2 (max. 2 mg), ziua 8

Bleomycin 10 mg/m2, ziua 8

Procarbazină 100 mg/m2, zilele 1-7

Prednison 40 mg/m2, zilele 1-14

Repetat la 21 zile, 6-8 cicluri

IGEV

Ifosfamidă 2000 mg/m2, zilele 1-4

Mesna 900 mg/m2, după Ifosfamidă, la orele 0, 2, 4, zilele 1-4

Gemcitabină 800 mg/m2, zilele 1 şi 4

Vinorelbină 20 mg/m2, ziua 1

Prednisolon 100 mg,

Dexametazonă 16 mg, zilele 1-4

G-CSF, 5 μg/kg, zilele 7-12

Repetat la 21 zile, 4 cicluri

DHAP

Cisplatin 100 mg/m2, ziua 1

Citozinarabinozidă 200 mg/m2, la 12 ore, ziua 2

Dexametazonă 40 mg, zilele 1-4

Repetat la 21 zile, 4 cicluri

Efectele secundare ale tratamentului LH

Chimioterapia şi radioterapia antineoplazică au o serie de efecte adverse, care pot să apară pe termen scurt sau la distanţă de tratament. Aceste efecte secundare nu sunt specifice tratamentului LH, întâlnindu-se în majoritatea neoplaziilor care beneficiază de chimioterapie şi/sau radioterapie. Dat fiind că la ora actuală, majoritatea pacienţilor cu LH se vindecă, limitarea pe cât posibil a efectelor adverse, în special a celor pe termen lung este unul din principalele obiective ale noilor strategii terapeutice.

a. Efectele secundare pe termen scurt al chimioterapiei LH constau în greţuri, vărsături, alopecie, neuropatie (datorată în special alcaloizilor de vinca – vincristin, vinblastin), efectele corticoterapiei prelungite (mai ales în schema BEACOPP), toxicitate hematologică (leucopenie, trombocitopenie, anemie).

Radioterapia poate de asemenea să provoace greţuri, vărsături, esofagită, traheită, eritem local, pneumonie, toxicitate hematologică.

b. Printre efectele secundare pe termen lung ale chimioterapiei LH se numără fibroza pulmonară (datorată în special bleomicinei), cardiomiopatie (datorată antraciclinelor – doxorubicina), depresie imună prelungită, complicaţii osoase (osteoporoză, necroză aseptică de cap femural).

Radioterapia poate să producă de asemenea fibroză pulmonară, cardiomiopatie, valvulopatii, hipotiroidism, hipogonadism, mielită.

Malignităţile secundare sunt probabil complicaţiile cele mai temute pe termen lung, putând fi atribuite atât chimioterapiei (în special cu agenţi alkilanţi), cât şi radioterapiei. Incidenţa unui al doilea cancer după un tratament iniţial pentru LH este de aproximativ 3-10%, variind în funcţie de schemele de chimio-/radioterapie folosite.

Printre malignităţile apărute după tratamentul LH, cele mai frecvente sunt leucemiile acute mieloide (apărute în general la 3-5 ani de la tratament) şi limfoamele non-Hodgkin (la 5-15 de la tratament).

Mai rar, pot să apară tumori solide, cum sunt carcinoamele pulmonare, digestive, tiroidiene, genito-urinare, cutanate, sarcoamele, însă acestea apar de obicei mai târziu, chiar la zeci de ani de la tratamentul iniţial pentru LH, relaţia lor cauzală cu acest tratament fiind neclară.

În ultimele decenii, utilizarea cu predilecţie a unor scheme cu mai puţini agenţi alkilanţi (de exemplu cura ABVD) şi reducerea intensităţii radioterapiei a dus la scăderea importantă a incidenţei malignităţilor secundare.

Definiție

LNH sunt un grup de neoplazii foarte heterogene din punct de vedere biologic și histologic, cu origine în sistemul limfoid. LNH poate interesa, pe lângă ganglionii limfatici, splina, ficatul, măduva osoasă și practic orice organ care conține țesut limfoid, cum ar fi tubul digestiv, plămânii, tegumentul, tiroida, sistemul nervos central. Gradul de diversitate al LNH se reflectă în clasificarea OMS a limfoproliferărilor maligne (tabelul 20.1).

Epidemiologie

Incidenţa LNH este de aproximativ 15/100.000 locuitori/an. Incidenţa LNH a crescut continuu din 1950, până aproximativ în primul deceniu al mileniului 3, când incidenţa a atins un platou şi există chiar o tendinţă de scădere a acesteia în ultimii ani. Incidenţa LNH creşte cu vârsta, mediana fiind de 60-65 de ani.

LNH tind să fie mai frecvente la bărbaţi decât la femei, raportul fiind de aproximativ 1,5/1. Atât incidenţa totală a LNH cât şi incidenţa anumitor subtipuri prezintă variaţii geografice. De exemplu, LNH cu limfocite T sunt mai frecvente în Extremul Orient decât în Europa şi Statele Unite.

Etiopatogeneză

Nu există factori etiologici care să poată fi incriminaţi singuri în apariţia LNH.

LNH prezintă o patogeneză “multi-step”, existând mai multe etape de la iniţierea proliferării care poate fi la început policlonală şi până la emergenţa fenotipului malign. De asemenea, studiul mecanismelor patogenetice subliniază marea diversitate a LNH, practic fiecare subtip prezentând o etiopatogeneză diferită.

Există mai mulţi factori care sunt implicaţi în etiopatogeneza bolii în anumite etape.

Factori predispozanţi

Factori genetici, ereditari.

Existenţa unei predispoziţii genetice este susţinută de existenţa unor agregări familiale de limfoproliferări maligne. Riscul real al apariţiei unui nou caz de LNH în familia unui caz cunoscut este mic, fiind totuşi mai mare decât cel al populaţiei generale

Factori externi, de mediu.

→ Infecţii virale:

Virusul Epstein-Barr (EBV)este implicat probabil în etapele iniţiale ale transformării maligne în anumite subtipuri de LNH, cum ar fi limfomul Burkitt.

Virusul uman legat de limfomul cu celule T (HTLV-1)este un retrovirus implicat în etiopatogeneza limfomului/leucemiei cu celule T adulte, o formă endemică de LNH, cu incidenţă crescută în Extremul Orient.

Virusul imunodeficienţei umane (HIV)duce la scăderea supravegherii imune şi probabil din această cauză la creşterea importantă a incidenţei LNH la subiecţii HIV – pozitivi.

⚝ Infecţia cronică cu virusuri hepatitice, în special virusul hepatitic C (HCV), a fost corelată cu un risc crescut de apariţie a LNH de linie B.

Virusul herpetic 8 (HHV-8) cunoscut şi sub denumirea de virusul sarcomului Kaposi, este implicat în etiopatogeneza bolii Castleman multicentrice, o formă rară de LNH apărută la imunodeprimaţi.

→ Infecţii bacteriene:

Infecţia cu Helicobacter pylori (HP) este implicată în majoritatea cazurilor de LNH gastrice.

Infecţia cu Chlamidia psitacci este implicată în LNH ale anexelor oculare.

→ Expunerea la radiaţii, solvenţi organici, erbicide

Patogeneza LNH (limfomageneza)

Se consideră la ora actuală că limfomageneza este un proces complex, “multi-step”:

într-o primă etapă, proliferarea este policlonală, stimulată de anumiţi antigeni (externi, ca în cazul infecţiilor virale sau bacteriene menţionate, sau autoantigeni)

într-o etapă ulterioară, în cadrul acestor clone stimulate, apar subclone cu mutaţii la nivelul unor oncogene implicate în creşterea şi diferenţierea celulară, subclone care vor dobândi avantaj de creştere faţă de clonele normale şi îşi vor continua expansiunea în mod autonom, indiferent de prezenţa sau absenţa stimulării antigenice iniţiale.

Printre oncogenele ale căror mutaţii se regăsesc în anumite subtipuri de LNH se numără următoarele:

Mutaţiile oncogenei c-MYC

datorate translocaţiei t (8;14)

specifice pentru limfomul Burkitt, dar şi pentru unele subtipuri agresive de limfom B difuz cu celule mari

Mutaţiile oncogenei BCL-2

(B-cell lymphoma 2)

datorate translocaţiei t (14;18)

specifice pentru LNH folicular

Mutaţiile genei BCL-1/ciclina D1

apărute după translocaţia t (11;14)

specifice pentru LNH cu celule de manta

Mutaţiile genei ALK

hiperexpresia acesteia

specifice pentru LNH anaplazic

Manifestări clinice

Tabloul clinic al LNH este foarte variat, în funcţie de subtipul histologic.

Din punct de vedere clinic, se descriu două grupuri mari: LNH indolente, cu evoluţie naturală pe parcursul a ani de zile şi LNH agresive cu evoluţie naturală de săptămâni sau luni de zile.

În acest sens, debutul clinic al simptomatologiei în LNH agresive este rapid, pe parcursul a câtorva săptămâni sau luni şi lent, insidios, uneori pe parcursul a câtorva ani în cazul LNH indolente.

≡ Apariţia adenopatiilor este principalul fenomen clinic la debut.

Adenopatiile pot fi localizate sau generalizate, pot fi ferme sau de consistenţă scăzută, în general sunt mobile pe planurile subiacente, nedureroase.

Spre deosebire de limfomul Hodgkin (LH), în care regiunile ganglionare interesate sunt de obicei apropiate (de exemplu laterocervical + mediastin + axile), în LNH, regiunile implicate pot fi deseori la distanţă unele de altele (de exemplu laterocervical + inghinal).

Cazurile în care adenopatiile sunt generalizate sunt mult mai frecvente în LNH, în special în cele indolente, decât în LH.

≡ Splenomegalia şi hepatomegalia sunt relativ frecvente la debut sau pe parcursul evoluţiei. Splenomegalia poate fi de dimensiuni mari, chiar gigantă, putând reprezenta în unele cazuri singurul sediu al bolii.

≡ Modificările cutanate, constând în erupţii localizate sau generalizate, sau tumori cutanate, sunt mai frecvent întâlnite în LNH cu celule T, şi de asemenea, pot constitui unicul sediu al bolii.

≡ Afectare sistemică

diareea, constipaţia, greţurile, vărsăturile sunt prezente în cazul interesării tubului digestiv

dispneea, tusea în cazul afectării pulmonare sau mediastinale, edemul de compresiune, toracic sau al membrelor apare în cazul unor adenopatii masive (mediastinale, axilare, inghinale)

colecţii seroase (pleurezie, ascită) fie prin compresiune, fie, mai frecvent, prin interesare tumorală a seroaselor.

≡ Semnele neurologice (cefalee, tulburări de vedere, afazie, pareze, paralizii) apar în cazul LNH primar cerebral sau în cazul diseminărilor cerebrale ale unor limfome cu punct de plecare în alte zone.

≡ Anemia este relativ frecventă, în special în LNH indolente sau în LNH agresive avansate şi este deseori expresia interesării medulare. Sindromul hemoragipar, infecţiile sunt rare la debut dar pot apărea pe parcursul evoluţiei.

≡ Semnele generale B, descrise şi în cazul LH (febra, transpiraţiile, scăderea în greutate) sunt prezente deseori, în special în LNH agresive. În cazul LNH indolente, apariţia simptomelor B poate semnifica “accelerarea” bolii.

Explorări paraclinice

Principala investigaţie diagnostică este biopsia ganglionară sau de organ, efectuată preferabil chirurgical.

Examenul morfologic al biopsiei relevă:

prezenţa unor infiltrate limfoide anarhice, care înlocuiesc structurile normale ale organului respectiv

spre deosebire de LH, unde celulele maligne sunt relativ puţine, majoritatea celularităţii fiind dată de proliferarea reactivă de tip “granulom” Hodgkin, în LNH infiltratul este format în majoritate de celulele clonei maligne.

la examinarea biopsiei din LNH se iau în considerare următoarele aspecte morfologice:

⚝ mărimea celulelor maligne (mici vs. mari),

⚝ gradul de diferenţiere (nediferenţiat, imatur vs. diferenţiat, matur),

⚝ aspectul infiltratului limfoid (difuz vs. nodular) – în general (dar nu în toate subtipurile de LNH), aspectul de infiltrat cu celule mici, diferenţiate, dispuse nodular se asociază cu tipurile de LNH indolente d.p.d.v. clinic şi invers, aspectul de infiltrate cu celule mari, slab diferenţiate, dispuse difuz se asociază cu un comportament clinic agresiv.

Imunofenotipizarea (imunohistochimia) completează diagnosticul morfopatologic, fiind esenţială pentru o încadrare cât mai precisă a subtipurilor de LNH. Această încadrare în subtipuri bine definite morfologic şi imunofenotipic este importantă mai ales datorită faptului că la ora actuală există tratamente “ţintite”, care se indică doar la anumite subtipuri de LNH.

Următorii markeri imunofenotipici sunt utilizaţi de rutină:

Markeri tipici pentru LNH cu celule B

(85-90% din cazurile de LNH)

CD 19, CD20, CD22, CD23, CD79, BCL2, ciclina Dl

Markeri de linie T

(10-15% din cazurile de LNH)

CD2, CD3, CD7, CD4, CD8, TdT

Markeri de activare

CD30 (Ki-1), CD25

Markeri de proliferare

Ki-67, marker nespecific pentru celulele proliferante, aflate în ciclul celular.

În LNH agresive, Ki-67 este în general pozitiv în >50% din celule

Markeri de clonalitate

lanţurile uşoare ale imunoglobulinelor (raport k/λ)

Examenele citogenetic şi molecular sunt utile pentru identificarea cu mai multă precizie a unor subtipuri de LNH, ca şi pentru confirmarea clonalităţii. Urmărirea acestor anomalii după tratament este foarte utilă în aprecierea persistenţei unei boli minime reziduale în cazul obţinerii unor remisiuni clinice. Cele mai frecvente anomalii citogenetice şi moleculare utile în managementul pacienţilor cu LNH sunt cele descrise mai sus la subpunctul “Patogeneza LNH”.

Examenul citologic al sângelui periferic este deseori normal. Uneori se decelează o anemie, mai rar trombocitopenie. Numărul de leucocite poate fi normal crescut sau scăzut, iar pe frotiu apar uneori celulele limfomatoase (aspect de “leucemizare”).

Biopsia osteo-medulară este obligatorie în toate cazurile pentru aprecierea existenţei şi a gradului de extindere al unui eventual infiltrat medular limfomatos. Infiltrarea medulară la diagnostic este semn de boală avansată şi este mai frecventă în LNH indolente, care, datorită tabloului clinic oligo-simptomatic, au o evoluţie relativ lungă pre-diagnostic.

Viteza de sedimentare a hematiilor (VSH) şi lactat-dehidrogeneza (LDH) sunt deseori crescute, corelându-se cu o agresivitate mai mare a bolii, şi/sau un volum tumoral mărit.

Testele funcţionale hepatice sunt uneori alterate, în special în stadiile avansate, când există un infiltrat limfomatos hepatic.

Examinările imagistice (radiografiile, CT, IRM, scintigrafia, examinările endoscopice) sunt esenţiale în aprecierea extinderii bolii, uneori constituind şi prima unealtă diagnostică. Uneori, de exemplu în limfoamele de tub digestiv, examenul endoscopic este esenţial atât în aprecierea macroscopică a tumorii, cât şi în prelevarea de material bioptic. Ca şi în LH, examenul PET-CT este util atât pentru aprecierea iniţială a bolii, cât mai ales pentru detectarea unor eventuale focare de activitate după tratament.

Clasificarea LNH

Pe parcursul ultimelor decenii mai multe tipuri de clasificări au fost utilizate în LNH. Clasificarea acceptată la ora actuală este clasificarea Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS), varianta revizuită în 2008 ( tabelul 20.1).

Clasificarea OMS ia în consideraţie atât caracteristicile morfologice, cât şi cele imunofenotipice.

În funcţie de imunofenotip se descriu două grupe mari:

1. LNH B (majoritatea cazurilor, 85-90%)

2. LNH-T/NK (10-15% din cazuri).

Reamintim că această frecvenţă este caracteristică populaţiei din Europa şi America de Nord, în Extremul Orient, frecvenţa limfoamelor T fiind mai mare (20-25%).

Atât în cadrul limfoamelor B cât şi în cadrul LNH cu celule T/NK, se descriu câte un grup, mai limitat, de entităţi cu celule precursoare (proliferarea este alcătuită din celule imature, slab diferenţiate, cu evoluţie rapidă, agresivă) şi câte un alt grup, mai extins, de entităţi provenind din celule cu diverse grade de maturizare.

LNH poate fi organizat în trei grupuri “clinice”:

1. LNH indolente, în care istoria naturală a bolii (evoluţia bolii în lipsa tratamentului specific) se măsoară în ani

2. LNH agresive, în care istoria naturală se măsoară în luni

3. LNH foarte agresive în care istoria naturală se măsoară în săptămâni – până la câteva luni (tabelul 20.2).

Tabelul 20.2. Clasificarea clinică a limfoamelor non-Hodgkin (LNH). Entităţile mai frecvent întâlnite sunt marcate cu “bold”.

De linie B

LNH indolente

(istorie naturală măsurată în ani)

Limfomul limfocitic/Leucemia limfatică cronică

Limfomul

Limfoplasmacitoid/Macroglobulinemia Waldenstrom

Limfoamele MALT

LNH folicular grad I (celule mici)

LNH folicular grad II (mixt)

LNH agresive

(istorie naturală măsurată în luni)

LNH cu celule de manta

LNH folicular grad III (celule mari)

LNH difuz cu celule mari

LNH foarte agresive

(istorie naturală măsurată în săptămăni-luni)

LNH limfoblastic B / Leucemia acută Limfoblastică B

Limfomul Burkitt

De linie T/NK

Leucemia cu limfocite mari granulare (LGL)

Mycosis fungoides (LNH cutanat cu celule T)

LNH T periferice NOS*not otherwise specified

LNH angioimunoblastic LNH anaplazic T

LNH limfoblastic T/Leucemia acută limfoblastică T

Leucemia/limfomul cu celule T adulte (ATLL)

Diagnostic. stadializare.

Biopsia ganglionară sau biopsia chirurgicală de organ este investigaţia diagnostică de elecţie.

Examenul morfologic trebuie completat întotdeauna cu interpretarea coloraţiilor imunohistochimice.

Diagnosticul diferenţial se face cu

alte afecţiuni care evoluează cu adenopatii (infecţii, limfom Hodgkin, leucemiile limfoide, metastaze ganglionare ale tumorilor solide, sarcoidoză etc.)

orice altă neoplazie (carcinoame, sarcoame)

orice afecţiune inflamatorie cronică (de exemplu colagenoze).

Examenul imunohistochimic este esenţial în diferenţierea LNH faţă de alte neoplazii: în LNH se evidenţiază expresia markerilor limfoizi (B sau T) şi absenţa markerilor tipici pentru alte tumori.

În afecţiunile inflamatorii cronice sunt absenţi markerii de clonalitate. Ulterior, diagnosticul diferenţial între diferitele subtipuri de limfom, în funcţie de caracteristicile morfologice, imunofenotipice şi citogenetice este esenţial pentru strategia terapeutică.

Stadializarea LNH este aceeaşi ca în LH (stadializarea Ann-Arbor) în majoritatea subtipurilor histologice. În unele forme particulare de LNH cum sunt LNH MALT sau LNH cutanat cu celule T (mycosis fungoides) se folosesc sisteme separate de stadializare.

Evoluţie, factori de prognostic, complicaţii

Evoluţia LNH este foarte heterogenă, reflectând diversitatea clinico-patologică.

LNH indolente sunt mai frecvente la persoane în vârstă, au o evoluţie clinică prelungită, relativ “benignă”, dar sunt diagnosticate deseori în stadii avansate şi sunt rareori curabile.

Limfoamele agresive şi foarte agresive apar şi la pacienţi mai tineri, dar deşi au o evoluţie naturală rapid progresivă, sunt deseori diagnosticate în stadii timpurii şi sunt curabile într-o proporţie semnificativă din cazuri.

Factori de prognostic

A. Scorul prognostic IPI se adresează în special LNH difuz cu celule mari B şi ia în considerare prezenţa a cinci parametri cu impact prognostic negativ, individualizând patru grupe de risc.

Factorii de prognostic IPI

  1. Vârsta >60 de ani
  2. Indicele de performanţă 2
  3. Stadiile Ann Arbor III şi IV
  4. Interesarea a 2 sedii extra-ganglionare
  5. Lactatdehidrogenaza (LDH) crescută

Grupe de risc IPI

  1. Risc scăzut = prezenţa a 0-1 factori de prognostic negativ
  2. Risc scăzut/intermediar = prezenţa a 2 factori de prognostic negativ
  3. Risc intermediar/crescut = prezenţa a 2-3 factori de prognostic negativ
  4. Risc crescut = prezenţa a 4-5 factori de prognostic negativ.

B. Scorul prognostic FLIPI a fost adaptat pentru aprecierea prognostică a LNH foliculare şi ia în considerare următorii factori de prognostic negativ:

Factorii de prognostic FLIPI

  1. Vârsta >60 de ani
  2. Hemoglobina <12 g/dl
  3. Stadiile Ann Arbor III-IV
  4. Interesarea a 5 regiuni limfatice
  5. Lactatdehidrogenaza (LDH) crescută

Grupe de risc FLIPF

  1. Risc scăzut = prezenţa a 0-1 factori de prgnostic negativ
  2. Risc scăzut/intermediar = prezenţa a 2 factori de prognostic negativ
  3. Risc intermediar/crescut = prezenţa a 2-3 factori de prognostic negativ
  4. Risc crescut = prezenţa a 4-5 factori de prognostic negativ

Complicaţiile LNH

fenomene de compresiune, în cazul adenopatiilor voluminoase

infiltraţie de organ prin contiguitate sau infiltraţie difuză de organ extra-limfatic, cu suferinţă de organ. Dat fiind că în LNH afectarea extra-limfatică este mult mai frecventă decât în LH, uneori aceasta fiind sediul principal al bolii, fenomenele cauzate de suferinţa de organ sunt şi ele mai frecvente.

printre complicaţiile mai des întâlnite sunt:

insuficienţa respiratorie (prin infiltrat pulmonar sau colecţii pleurale),

insuficienţa medulară (simptome de anemie, hemoragii, infecţii),

insuficienţa hepatică,

fenomenele digestive (diaree, constipaţie),

insuficienţa cardiacă (prin colecţii pericardice),

fenomene neurologice (prin compresiune şi/sau infiltraţie primară sau secundară a SNC).

→ o sursă importantă de complicaţii este tratamentul anti-neoplazic în sine, care are toxicitate în special hematologică (aplazie post-chimio-/radioterapie), digestivă, cutanată, cardiacă, accentuarea imunodepresiei, neoplazii secundare (complicaţiile chimio-/radioterapiei sunt descrise în capitolul precedent “Limfomul Hodgkin”).

Supravieţuirea şi vindecarea la pacienţii cu LNH

În mod aparent paradoxal, LNH indolente au o evoluţie naturală favorabilă, dar sunt rareori curabile cu mijloacele folosite în mod curent.

LNH agresive, deşi au o evoluţie naturală infaustă, au o şansă de vindecare de 30-70%, în funcţie de tipul histologic şi prezenţa factorilor de risc.

În ceea ce priveşte supravieţuirea globală la 5 ani (cazuri vindecate dar şi pacienţi care trăiesc indiferent de statusul LNH) este mai mare în LNH indolente (70-80%), chiar dacă majoritatea acestora nu sunt vindecaţi şi mai redusă în LNH agresive (30-70%). Practic, în cazul LNH agresive, pacienţii în viaţă la 5 ani sunt aceia care au răspuns la tratament şi sunt potenţial vindecaţi.

Tratamentul LNH

Tratamentul reflectă marea diversitate a entităţilor care compun LNH, fiind adaptat în funcţie de tipul histologic şi de factorii de risc. Astfel, dacă în unele cazuri asimptomatice de LNH indolent nu se indică tratament, mai realistă fiind o atitudine de expectativă (“watch and wait”), în cazurile de LNH agresive şi foarte agresive este absolut necesar tratamentul antineoplazic, de la chimioterapie în doze convenţionale la chimioterapie high-dose cu transplant de celule stem, radioterapie, imunoterapie etc. În plus, o serie de noi molecule sunt testate în trialuri clinice.

Schemele terapeutice prezentate în cele ce urmează reprezintă în mare tratamentul standard actual. Este posibil ca, în viitorul apropiat, apariţia în practica clinică a unor noi molecule ţintite pe anumite mecanisme patogenetice să schimbe fundamental strategiile terapeutice în LNH, de la schemele standard aplicate în prezent spre un tratament mai “personalizat”, specific caracteristicilor fiecărui pacient în parte.

Tratamente de linia 1

LNH de linie B, CD20 pozitive

asocierea anticorpului monoclonal anti-CD20, rituximab, cu o schemă de chimioterapie

6-8 cicluri de chimioterapie la interval de 21 de zile

LNH de linie B indolente

schema R-CVP

LNH B agresive

schema R-CHOP

LNH de linie T

aceleaşi scheme ca la B de chimioterapie, dar fără rituximab, dat fiind că celulele T limfomatoase nu exprimă antigenul CD20

Tratamente de linia 2

Schemele de chimioterapie de linia a doua, sau de „salvare“, conţin doze mai mari de agenţi chimioterapici şi se indică la pacienţii care recidivează sau sunt refractari la tratamentele de linia 1. Nu se aplică pentru LNH indolente.

LNH agresive

schema R-DHAP

La pacienţii sub 65 de ani recidivaţi/refractari, este utilă efectuarea ulterioară a chimioterapiei „high- dose” cu autotransplant de celule stem hematopoietice

Tratamentul unor forme particulare de LNH

A. LNH MALT gastric asociat infecţiei cu Helicobacter pylori (HP).

În cazurile de LNH gastric HP-pozitive aflate în stadiu incipient (când proliferarea tumorală se limitează la mucoasa gastrică), este uneori de ajuns eradicarea prin antibioterapie specifică a HP: în aceste cazuri, proliferarea limfomatoasă este condiţionată strâns de agentul infecţios, eradicarea acestuia putând stopa proliferarea neoplazică.

Dacă însă proliferarea limfomatoasă gastrică este mai extinsă, depăşind mucoasa gastrică, eradicarea HP nu este suficientă, fiind necesară asocierea chimioterapiei.

B. LNH al sistemului nervos central (SNC)

Poate fi primar, proliferarea neoplazică fiind limitată la SNC, sau secundar, ca determinare SNC în cadrul unui LNH cu alt punct de plecare.

Deoarece citostaticele folosite în dozele standard nu trec bariera hemato-encefalică în cantitate suficientă, este necesară administrarea de chimioterapie în doze mari, utilizându-se în special metotrexatul şi citarabina.

De asemenea, în unele cazuri este utilă administrarea directă, intratecală sau intraventriculară a unor doze mici din aceste citostatice. În unele cazuri este recomandată consolidarea prin radioterapie.

C. Limfomul T cutanat (mycosis fungoides)

Acest tip de LNH poate lua diverse forme, de la simple plăci cutanate eritematoase, la tumori cutanate diseminate, la eritrodermie descuamativă extinsă.

În cazurile limitate, este uneori suficient un tratament non-citostatic, cum ar fi PUVA (psoralen + raze ultraviolete A) şi corticoizi administraţi topic.

În cazurile mai avansate, poate fi utilă chimioterapia (de exemplu schema CHOP), alfa-interferonul, radioterapia cu fascicul de electroni. Uneori se obţin rezultate spectaculoase după administrarea de anticorpi monoclonali anti-CD52 (alemtuzumab).

D. Limfomul Burkitt şi limfomul limfoblastic.

Aceste tipuri de LNH, foarte agresive, necesită un tratament mai intensiv decât celelalte tipuri, cu scheme de chimioterapie tip leucemie acută limfoblastică (de exemplu schema HyperCVAD). În LNH Burkitt şi în LNH limfoblastic B se poate adăuga rituximab.

Scheme de chimioterapie utilizate în LNH

R-CVP

Rituximab 375 mg/m2, ziua 1

Ciclofosfamidă 750 mg/m2, ziua 1

Vincristin 2 mg, ziua 1

PDN 40 mg/m2, zilele 1-5

Repetat la 21 de zile 6-8 cicluri

R-CHOP

Rituximab 375 mg/m2, ziua 1

Ciclofosfamidă 750 mg/m2, ziua 1

Doxorubicină 50 mg/m2, ziua 1

Vincristin 2 mg, ziua 1

PDN 40 mg/m2, zilele 1-5

Repetat la 21 de zile 6-8 cicluri

R-DHAP

Rituximab 375 mg/m2, ziua 1

Dexametazonă 40 mg zilele 1-4

Citarabină 2 g/m2 la 12 ore, 2 doze, ziua 2

Cisplatin 100 mg/m2, ziua 1

Repetat la 21 zile 4-6 cicluri

Protocol LNH SNC

Metotrexat (MTX) 3000 – 3500 mg/m2, ziua 1 + folinat de calciu 6 doze (50 mg la 6 ore) la 24 de ore de la începerea MTX.

Măsurarea concentraţiei serice de MTX (“metotrexinemia”) şi creşterea dozelor de folinat în caz de eliminare lentă a metotrexatului.

Administrare intratecală de MTX 15 mg + Citarabină 50 mg + Dexametazonă 4-8 mg în caz de lichid cefalorahidian (LCR) pozitiv.

Se repetă la 21-28 de zile în funcţie de toleranţa individuală pentru 4 cicluri, apoi reevaluare IRM.

HyperCVAD

Ciclul A

Ciclofosfamidă – 300 mg/m2/12 ore, zilele 1, 2, 3

Metotrexat intratecal (it) – 15 mg, ziua 2

Doxorubicină – 50 mg/m2, ziua 4

Vincristin – 2 mg, zilele 4, 11

Dexametazonă – 40 mg zilele 1-4 şi 11-14

Citarabină (it) – 70 mg, ziua 7

Ciclul B

Metotrexat (iv, 24 ore) – 1000 mg/m2, ziua 1

Folinat de calciu (la 24 ore de la începerea MTX) – 50 mg, 6 doze la interval de 6 ore

Citarabină (iv, 2 ore, la 12 ore) – 3000 mg/m2, zilele 2, 3.

Se administrează în total 8 cicluri (4A + 4B)

Întreținere

schema POMP

Vincristin – 2 mg, ziua 1

Prednison – 60 mg/m2, zilele 1-5

6-Mercaptopurină – 60 mg/m2, zilele 1-5, 8-12, 15-19,

22-26 Metotrexat – 12,5 mg/m2, zilele 6, 13, 20, 27

Se repetă la 28 zile, până la 30 de luni.

(întreţinerea este indicată în LNH limfoblastic, mai puţin în LNH Burkitt)