Bolile glomerulare (glomerulopatiile, nefropatiile glomerulare) interesează iniţial şi prevalent structura (şi funcţia) diverselor elemente ale glomerulilor. În majoritatea statisticilor din centrele de dializă, glomerulopatiile reprezintă cea mai importantă cauză de insuficienţă renală cronică terminală.

Termenul de “glomerulonefrită” se utilizează deseori sinonim cu cel de “glomerulopatie”, dar ar trebui rezervat doar formelor în care se întâlneşte inflamaţie, în special proliferare celulară (de ex. glomerulonefrită poststreptococică, mezangioproliferativă etc.).

În glomerulopatiile primare, modificările sunt limitate la rinichi (iar consecinţele sistemice, de ex. hipertensiune arterială, edem pulmonar, uremie sunt consecutive alterării funcţiei glomerulare).

În glomerulopatiile secundare este vorba de o suferinţă glomerulară apărută în cadrul unei afecţiuni generale (infecţii, boli autoimune, expuneri la medicamente).

Din punct de vedere etiologic, glomerulopatiile primare sunt deseori idiopatice, în timp ce formele secundare au frecvent o cauză cunoscută.

Sub raport evolutiv, glomerulopatiile acute se dezvoltă în zile-săptămâni, cele rapid progresive (subacute) în săptămâni până la aproximativ 3 luni, iar cele cronice – în peste 3 luni, în general ani sau decenii.

Etiologie

Cauzele pot fi identificate doar la aproximativ jumătate dintre suferinţele glomerulare: infecţii, boli generale (reumatismale; neoplazii – inclusiv hematologice), afecţiuni genetice etc. (v. tabelul 26.1). Prevalenţa formelor idiopatice rămâne semnificativă.

Tabelul 26.1. Cauze mai frecvente ale glomerulopatiilor

în legătură cu infecţii

Bacteriene

streptococi, stafilococi, enterococi, pneumococi, meningococi, Salmonella thyphi, Treponema pallidum, Yersinia enterocolitica

Virale

hepatită B sau C, HIV, rujeolă, varicelă, parotidită epidemică, mononucleoză infecţioasă, ARBO-, ECHO-, Coxsackie-virusuri

Rickettsiene

Parazitare

malarie, toxoplasmoză, trichineloză, filarioză, schistostomiază, tripanosomiază

în boli metabolice

Diabet zaharat

în boli reumatismale

Lupus, poliartrită reumatoidă, vasculite

în afecţiuni tumorale

Tumori solide (de ex. colon), limfoame, leucemii, gamopatii monoclonale

în afecţiuni genetice

Sindrom Alport, boala Fabry, sindrom nefrotic congenital, osteo- onycho-distrofie

în legătură cu medicamente

Anticonvulsivante, săruri de metale grele (Au, Bi, Hg), antiin- flamatoare nesteroidiene

în afecţiuni circulatorii

Hipertensiune arterială, tromboză de venă renală, pericardită constrictivă

în legătură cu sarcina

Preeclampsie, eclampsie

în legătură cu transplantul renal

Idiopatice

Patogeneză

Mecanismele care duc la leziuni glomerulare pot fi:

1. imunologice (cele mai frecvente)

2. neimunologice – metabolice (diabetul zaharat), hemodinamice (hipertensiunea arterială), genetice, infecţioase (de ex. în infecţia cu virusul HIV)

Mecanisme imunologice ale leziunilor glomerulare

Iniţierea leziunilor glomerulare

Poate avea loc ca urmare a unor variate tipuri de perturbări imunologice:

a. formarea de autoanticorpi îndreptaţi împotriva unor antigene glomerulare structurale, intrinseci (de ex. anticorpi anti-membrană bazală glomerulară);

b. apariţia de complexe imune circulante şi depunerea lor ulterioară în corpusculii renali;

c. producerea complexelor imune “in situ”, local, intraglomerular;

d. prezenţa unor anticorpi îndreptaţi împotriva antigenilor citoplasmatici ai neutrofilelor (ANCA);

e. reacţii imune de tip celular.

a. Autoanticorpi îndreptaţi împotriva unor antigene glomerulare intrinseci

Exemplul clasic pentru această situaţie este boala Goodpasture, în care apar anticorpi îndreptaţi împotriva unor antigene proprii localizate în lanţul 3 al colagenului de tip IV. Aceste antigene se găsesc atât în membranele bazale ale anselor capilare glomerulare cât şi în pereţii alveolelor pulmonare. Formarea de autoanticorpi cu afinitate încrucişată explică apariţia simultană a suferinţei renale (glomerulonefrită) şi pulmonare (alveolită).

b. Complexele imune circulante

Antigenele şi anticorpii corespunzători se pot combina în torentul circulator. Complexele imune astfel formate circulă în sânge şi se pot depune ulterior în rinichi (de ex. în crioglobulinemie sau glomerulonefritele postinfecţioase).

Antigenele din structura complexelor pot fi:

exogene streptococice, parazitare, virale – de ex. virusuri hepatitice B sau C, substanţe chimice – de ex. medicamente

endogene neoantigeni tumorali, crioglobuline, anticorpi antinucleari, tireoglobulina

În numeroase glomerulonefrite antigenele nu pot fi identificate.

Depunerea complexelor imune circulante în glomeruli este favorizată de:

suprafaţa endotelială întinsă şi presiunea ridicată din capilarele glomerulare

fluxul sanguin renal abundent

eventuale afinităţi electrostatice sau structurale între complexe şi componentele filtrului glomerular.

Complexele imune circulante au de regulă dimensiuni mari, nu trec de membrana bazală glomerulară şi se depun subendotelial sau în mezangiu.

c. Complexe imune formate “in situ ” în rinichi

În anumite glomerulopatii (de ex. membranosă) complexele imune se formează direct în rinichi, din antigene deja existente în glomeruli sau implantate anterior din circulaţie, la care se ataşează ulterior anticorpii circulanţi corespunzători.

Antigenele pot fi

exogene, din mediu (de ex. agenţi infecţioşi, medicamente)

endogene, de la pacient (de ex. nucleosomi).

Având dimensiuni mai mici, antigenele singure pot trece prin membrana bazală glomerulară, combinaţia cu anticorpii făcându-se în continuare pe versantul epitelial al membranei bazale. Astfel se explică de ce complexele formate ”in situ” se localizează frecvent epimembranar (şi mai rar în mezangiu).

d. Anticorpii  îndreptaţi împotriva  componentelor citoplasmatice  ale neutrofilelor

(ANCA – Anti Neutrophil Cytoplasmic Antibodies)

Apar în anumite vasculite şi glomerulonefrite proliferative extracapilare. Studii in vitro au demonstrat că ANCA proveniţi de la pacienţi cu polangeită activează, în prezenţa citokinelor, neutrofilele, care suferă reacţii de degranulare, eliberează radicali liberi de oxigen şi aderă apoi de celulele endoteliale, pe care le lezează până la distrugere.

e. Imunitatea de tip celular

Limfocitele T pot interveni în patogeneza nefrozei lipoidice şi a unor forme de glomeruloscleroză focală prin secreţia de factori solubili care promovează proteinuria.

Celulele T helper eliberează substanţe chemotactice care atrag macrofagele, activează celulele killer naturale şi stimulează producerea de anticorpi de către limfocitele B.

Celulele T efectoare pot ”ataca” direct antigenele de pe diversele tipuri de celule glomerulare.

Prezenţa autoanticorpilor sau a complexelor imune circulante în glomeruli poate duce la leziuni glomerulare pe mai multe căi:

 iniţiază infiltrarea glomerulilor cu leucocite (monocite, neutrofile, limfocite); la hipercelularitatea care rezultă se adaugă proliferarea celulelor glomerulare propriu-zise (endoteliale, mezangiale, epiteliale);

favorizează eliberarea a numeroşi mediatori ai inflamaţiei;

conduce la modificări inflamatorii şi trombotice ale endoteliului capilarelor glomerulare;

✽ determină leziuni distrofice ale celulelor glomerulare care pot merge până la necroză.

Imunoglobulinele, legate de antigenele corespunzătoare, declanşează, prin fragmentul Fc, cascada complementului. Rezultatul este formarea ”complexului de atac membranar” (compus din fracţiunile C5-C9), o perforină care străpunge membranele şi lizează celulele. Unele fracţiuni ale complementului – C5a şi C3a – exercită un chemotactism puternic pentru neutrofile, monocite, macrofage.

Fragmentul Fc al imunoglobulinelor activează şi receptori localizaţi pe monocite, neutrofile, eozinofile, limfocite şi mastocite, care eliberează o gamă variată de mediatori ai inflamaţiei:

citokine – de ex. TNF – tumoral necrosis factor, interleukina 1, γ- interferon, chemokine

factori de creştere – de ex. PGF – platelet-derived growth factor sau TGF- β-transforming growth factor

icosanoide, de ex. prostaglandine, leucotriene

autocoizi, de ex. histamină, PAF – platelet activating factor, activator trombocitar

Celulele mezangiale au de asemenea capacitatea de a secreta citokine şi factori de creştere, fiind stimulate în acest sens de către imunoglobuline, de complexele imune, de complement, dar şi de proteinele care traversează pereţii lezaţi ai capilareler glomerulare şi care declanşează secreţia de matrice mezangială şi depunerea de colagen.

Mediatorii menţionaţi exercită un efect chemotactic asupra leucocitelor, stimulează proliferarea celulelor glomerulare intrinseci, favorizează exprimarea moleculelor de adeziune pe suprafaţa celulelor endoteliale precum şi agregarea şi degranularea trombocitelor.

Leucocitele activate secretă metaboliţi activi de oxigen (radicali hidroxi, peroxizi, superoxizi, acid hipocloros) şi proteaze (mieloperoxidază, elastază, catepsină, gelatinază), care distrug celulele din jur şi matricea acestora. Fixarea fragmentului Fc al imunoglobulinelor pe receptori de pe celulele NK (”natural killer”) stimulează activitatea citotoxică a acestor celule (”antibody dependent cell mediated citotoxicity”).

În ceea ce priveşte complexele imune, localizarea acestora influenţează în mare măsură consecinţele morfopatologice şi clinice:

prezenţa complexelor imune pe versantul subendotelial al membranei bazale

intră în contact cu circulaţia sistemică

duce la atragerea leucocitelor, la inflamaţie şi leziuni ale celulelor endoteliale;

expresia clinică a acestor modificări este sindromul nefritic acut, cu hematurie, proteinurie, edeme, hipertensiune şi un grad variabil de azotemie;

◿ în cazurile severe se poate produce necroza fibrinoidă a capilarelor glomerulare, cu rupturi ale pereţilor capilari, proliferare celulară în spaţiul Bowman (formarea de ”semilune”) şi glomerulonefrita rapid progresivă şi/sau microangiopatie trombotică;

localizarea subepitelială

împiedică un contact mai apropiat între complexe şi sânge, respectiv celulele imune circulante, ceea ce explică de ce infiltratul celular lipseşte sau este minimal, răspunsul inflamator fiind iniţiat de mediatori solubili, în special de complement;

urmarea este proteinuria importantă.

Evoluţia leziunilor

Modificările glomerulare pot regresa sau se pot croniciza, în funcţie de cauza determinantă, care poate dispărea sau persista, de tipul şi severitatea iniţială a leziunilor, de eficienţa tratamentului.

Inflamaţia cronică a glomerulilor se însoţeşte de modificări tubulointerstiţiale:

  • atrofie tubulară (mod cr)
  • obstrucţie prin cilindri intratubulari
  • compresiune extrinsecă prin edem interstiţial (mod ac)
  • infiltrat leucocitar (mod ac)
  • fibroză în interstiţiu (mod cr)

Alterarea funcţiei renale se corelează cel mai bine cu intensitatea modificărilor tubulointerstiţiale, chiar mai exact decât cu histologia glomerulară. Şansele de refacere sunt mai mari dacă inflamaţia tubulointerstiţială este de tip acut (infiltrat leucocitar şi edem interstiţial), şi mai reduse, cu risc de progresiune – în prezenţa modificărilor cronice (atrofie tubulară, fibroză interstiţială).

Proteinuria glomerulară

◉ are un rol important în producerea leziunilor tubulointerstiţiale

◉ antrenează în aval, către tubi, lipoproteine producătoare de specii reactive de oxigen şi citokine activate, responsabile de leziuni ale epiteliului tubular şi de infiltratul interstiţial cu celule T şi macrofage.

◉ numărul de fibroblaşti creşte în interstiţiu, prin transformare din celule epiteliale (”tranziţie epitelial-mezenchimală”) şi mezenchimale, sub acţiunea FGFT-2 (fibroblast growth factor 2), PDGF (platelet growth factor), TGF-P (transforming growth factor) şi a altor citokine.

◉ fibroblaştii secretă tenascină şi fibronectină, care constituie matricea pe care se depune colagenul, completând procesul de fibrogeneză.

Leziunile tubulare (obstrucţie, compresiune extrinsecă din partea interstiţiului, distrucţia epiteliului) lasă glomerulii din amonte fără continuitate.

Inflamaţia tubulo-interstiţială afectează şi capilarele peritubulare, aflate în continuitatea capilarelor glomerulare şi a arteriolei eferente. Creşterea presiunii în patul vascular peritubular se propagă retrograd, ducând la ”congestia” ghemului vascular glomerular, la scleroza mezangiului şi ulterior a întregului glomerul.

Mecanisme neimunologice ale leziunilor glomerulare

A. Glomerulopatia diabetică

La pacienţii diabetici creşte presiunea intraglomerulară, se observă expansiunea matricei mezangiale (uneori sub forma nodulilor Kimmelstiel-Wilson), apar modificări ale membranei bazale glomerulare cu proteinurie importantă şi, în final, glomeruloscleroză.

La hipertensiunea intraglomerulară contribuie sistemul renină-angiotensină, prin vasoconstricţia preferenţială a arteriolei eferente indusă de angiotensina II.

Expansiunea matricei mezangiale şi distrugerea citoskeletonului celular este favorizată de hiperglicemia cronică şi de produşii avansaţi de glicozilare (Advanced Glycosilation End Products, rezultaţi din legarea glucozei de aminoacizi sau proteine).

Unele citokine, cum ar fi TGF-β (Transforming Growth Factor) şi VEGF (Vascular Endotelial Growth Factor), stimulează de asemenea producerea de matrice mezangială.

Modificările membranei bazale glomerulare (îngroşare, alterarea barierei electrice pentru albumine, reducerea nefrinei din podocite) contribuie la proteinuria care reprezintă ea însăşi un factor de progresie a suferinţei renale.

B. Hipertensiunea arterială

Propagarea valorilor tensionale crescute către ansele capilare glomerulare contribuie, împreună cu angiotensina II, la congestia glomerulară, care stimulează producerea de matrice mezangială.

Hipertensiunea arterială cronică se însoţeşte de îngroşarea şi hialinizarea pereţilor arteriolari, cu ischemie glomerulară cronică şi scleroza corpusculilor renali.

La proliferarea intimei arteriolare mai contribuie şi unii factori de creştere (epidermal growth factor, platelet-derived growth factor, citokine).

Hipertensiunea malignă determină necroză fibrinoidă a arteriolelor şi anselor capilare glomerulare, microangiopatie trombotică şi insuficienţă renală cu progresiune rapidă.

C. Boli ereditare glomerulare

În sindromul Alport apar mutaţii pe genele care codifică sinteza lanţurilor α3, α4 şi α5 a colagenului de tip IV. Ca urmare, membrana bazală glomerulară se îngroaşă şi se clivează, iar glomerulii se sclerozează progresiv.

În boala Fabry, mutaţii ale genei GLA de pe cromozomul X provoacă un deficit de galactozidază A şi acumularea unei glicolipide (Gb-3) în vase şi diverse organe, inclusiv rinichi.

Numeroase forme de glomeruloscleroză focală sunt datorate unor defecte ale genelor care codifică proteine podocitare.

D. Glomerulopatii infecţioase

Infecţiile pot determina leziuni glomerulare prin mai multe mecanisme:

depunerea de complexe imune circulante (de ex. glomerulonefrita poststreptococică, crioglobulinemia din infecţia cronică cu virusul hepatitic C);

→ stimularea formării de amiloid AA;

→ elaborarea de nefrotoxine (de ex. verotoxina, din infecţiile cu E. coli);

→ invazie glomerulară directă (de ex. virusul HIV: infecţia celulelor glomerulare induce formarea de TGF-β cu producerea de matrice mezangială şi scleroză).

Morfopatologie

Glomerulopatiile reprezintă o indicaţie de bază pentru efectuarea biopsiei renale. Materialul obţinut prin biopsie se examinează de rutină la microscopul optic şi cu imunofluorescenţă/imunoperoxidază, iar în situaţii selecţionate şi la microscopul electronic.

Microscopia optică foloseşte coloraţii variate:

  • hematoxilină-eozină: pentru apreciere generală şi diferenţierea elementelor celulare
  • argint-metenamină: pentru evaluarea membranelor bazale glomerulare şi a matricei mezangiale
  • PAS: pentru studiul peretelui capilarelor glomerulare, a capsulei Bowman, a membranelor bazale tubulare, a expansiunii mezangiale şi a depunerilor
  • *tricrom Masson: pentru colagen şi zone de scleroză, pentru depuneri
  • roşu Congo: pentru amiloid

Imunofluorescenţa/imunoperoxidaza analizează substanţele depuse în glomeruli. Cu ajutorul anticorpilor monoclonali specifici sunt căutate în primul rând depunerile imune (imunoglobuline, fracţiuni ale complementului), dar şi alte substanţe (de ex. fibrina). Unii antigeni depuşi în glomeruli se pot de asemenea evidenţia cu anticorpi monoclonali.

Microscopia electronică oferă detalii despre membrana bazală glomerulară şi despre ultrastructura depunerilor şi a celulelor. Această examinare este decisivă pentru anumite afecţiuni, de ex. sindrom Alport, nefropatie crioglobulinemică, boala depozitelor dense.

Principalele tipuri de leziuni care pot fi întâlnite în glomerulonefrite sunt enumerate în continuare:

1. Proliferarea

◈ reprezintă creşterea numărului de celule din glomerul, ca urmare a migrării unor elemente figurate din sânge (leucocite neutrofile, monocite etc.) sau a înmulţirii celulelor glomerulare intrinseci: endoteliale, mezangiale şi ale capsulei Bowman. ◈ membrana bazală glomerulară împarte glomerulul într-un compartiment endocapilar, situat către ansele capilare, şi unul extracapilar, subepitelial, către spaţiul urinar.

◈ proliferarea poate fi:

endocapilară

creşterea numărului de celule endoteliale şi/sau mezangiale;

se poate adăuga acumularea de leucocite şi fibrină în glomerul (exsudaţia);

extracapilară

creşterea numărului de celule în interiorul capsulei Bowman, cu formarea de “semilune” (“crescents”);

în compoziţia acestor semilune intră monocite, macrofage, celule capsulare parietale şi viscerale, fibrină;

semilunele sunt iniţial celulare, fibrozându-se ulterior;

ele reprezintă una dintre formele cele mai grave de afectare renală, ducând la dispariţia spaţiului de filtrare glomerulară.

2. Necroza anselor capilare, care este însoţită frecvent de tromboză.

3. Depunerile

◈ sunt reprezentate de material imun (imunoglobuline, complexe imune circulante, complement), dar şi de fibrină, amiloid etc.

◈ în raport cu membrana bazală glomerulară, depunerile se pot localiza:

subendotelial sau în mezangiu;

endomembranar, în membrana bazală propriu-zisă;

subepitelial, între membrana bazală şi celulele epiteliale viscerale ale capsulei Bowman (podocitele).

◈ imunofluorescenţa poate diferenţia două mari tipuri de depuneri imune:

granulare, discontinue, constituite în general din complexe imune;

liniare, regulate, înşirate uniform de-a lungul membranei bazale glomerulare, alcătuite din anticorpi anti-membrană bazală glomerulară.

4. Leziunile membranei bazale glomerulare sunt reprezentate de îngroşare, dedublare, clivare, depuneri.

5. Fibroza

◈ depunerea de colagen pe matrice extracelulară secretată de miofibroblaşti

◈ poate evolua către vindecare tisulară sau, mai frecvent, către scleroză, leziune cicatriceală, de înlocuire a unui ţesut viabil cu unul acelular, format din colagen nestructurat.

Leziunile pot interesa majoritatea glomerulilor (>50%), situaţie în care se vorbeşte de forme difuze, sau se pot limita la anumiţi glomeruli (<50%), când termenul folosit este de modificări focale.

Dacă se ia în considerare extinderea la nivelul unui glomerul, atunci leziunile sunt globale (interesează cele mai multe dintre ansele unui glomerul) sau segmentale (limitate la anumite anse).

Leziunile descrise pot apărea izolat, dar de cele mai multe ori se combină între ele, realizând diverse tipuri morfopatologice de glomerulopatii.

Manifestări clinice în glomerulopatii

Glomerulopatiile se exprimă clinic prin proteinurie, hematurie, edeme, hipertensiune arterială şi insuficienţa renală. În glomerulopatiile din bolile sistemice se adaugă simptomatologia extrarenală proprie acestor afecţiuni.

Aceste manifestări nu apar de regulă izolat, ci se asociază în cadrul diverselor sindroame glomerulare, dintre care cele mai importante sunt:

sindromul nefritic acut

⬦ reprezintă echivalentul clinic al inflamaţiei glomerulare acute

⬦ se caracterizează prin apariţia, adesea brutală, a hematuriei (cu cilindri hematiei), proteinuriei, edemelor, hipertensiunii arteriale şi, uneori, a insuficienţei renale;

⬦ intensitatea cu care se exprimă diferitele fenomene patologice în cadrul sindromului este variabilă, de la variantele complete, în care toate semnele sunt prezente, la numeroase forme incomplete, oligosimptomatice;

⬦ substratul morfopatologic clasic al sindromului nefritic este glomerulonefrita proliferativă endocapilară;

glomerulonefrita rapid progresivă (insuficienţa renală rapid progresivă)

⬦ pacienţii dezvoltă insuficienţa renală pe parcursul a 1-3 luni, în asociere cu hematurie, proteinurie moderată şi grade variabile de edeme şi hipertensiune arterială;

⬦ substratul este proliferarea extracapilară (semilune) în majoritatea glomerulilor;

sindromul nefrotic

⬦ este dominat de proteinuria masivă (peste 3,5 g/1,73 m2/ 24 ore), cu consecinţele acesteia: hipoalbuminemie (sub 3 g/dl), hipoproteinemie (sub 6 g/dl), hiperlipemie cu lipidurie şi, frecvent, edeme;

⬦ sindromul nefrotic poate avea la bază aproape orice tip de glomerulopatie, dar este cvasiconstant în glomerulopatia cu modificări minime, nefropatia diabetică avansată, glomerulopatia membranoasă şi, în principiu, în prezenţa alterărilor membranei bazale glomerulare şi ale epiteliului podocitar;

anomaliile urinare asimptomatice (proteinuria şi/sau hematuria)

⬦ nefropatia cu IgA se manifestă uneori numai prin hematuria recidivantă însoţită de proteinurie redusă;

insuficienţa renală cronică (glomerulonefrita cronică).

În ultimii ani, practica nefrologică a impus creionarea unor sindroame suplimentare:

◈ pulmo-renal

◈ al membranelor bazale glomerulare

◈ glomerular-vascular

◈ asociat bolilor infecţioase.

O glomerulopatie specifică se manifestă deseori sub forma unui anumit sindrom (de ex. nefroza lipoidică evoluează aproape întotdeauna cu sindrom nefrotic); alte afecţiuni glomerulare se pot manifesta polimorf (de ex. glomerulopatia din lupusul eritematos diseminat – sub forma tuturor combinaţiilor clinice menţionate).

Diversele sindroame nu se exclud reciproc, ele se pot combina la acelaşi pacient (de ex. sindrom nefritic şi nefrotic).

Caracterizarea unei glomerulopatii din cât mai multe puncte de vedere – clinic, etiopatogenetic şi histologic – este esenţială pentru un tratament specific.

Sindromul nefritic acut

Etiologie

 infecţii

bacteriene – faringoamigdalită streptococică, endocardită, septicemie, abcese viscerale, şunt ventriculoatrial infectat

virale

parazitare

✽ boli autoimune (în special lupus eritematos sistemic, crioglobulinemie, vasculite).

✽ forme idiopatice sunt de asemenea posibile (de ex. majoritatea formelor de nefropatie cu IgA).

Patogeneza este de cele mai multe ori imună, fiind vorba frecvent de depunerea glomerulară de complexe imune. Sindromul nefritic complet, sever, apare de regulă în condiţiile unei stimul antigenic masiv şi persistent.

Substratul morfopatologic obişnuit este proliferarea endocapilară, cu infiltrarea glomerulului cu leucocite şi monocite şi înmulţirea celulelor endoteliale şi mezangiale.

În formele severe, proliferarea endocapilară este difuză, în formele atenuate – focală, eventual limitată la mezangiu.

Manifestări  clinice

În  cadrul  sindromului  nefritic acut  se combină în proporţie variabilă:

hematuria – principala manifestare a inflamaţiei glomerulare

apare datorită leziunilor din pereţii capilarelor glomerulare;

sedimentul urinar „nefritic”, „activ” implică în primul rând hematurie glomerulară (+ proteinurie);

proteinuria

în general sub 3,5 g/24 ore, neselectivă – cauzată de creşterea per-meabilităţii capilarelor glomerulare;

edemele

urmarea retenţiei hidrosaline prin reducerea suprafeţei de filtrare glomerulară şi creşterea reabsorbţiei tubulare de apă şi sodiu;

hipertensiunea arterială

prin hipervolemie, creşterea concentraţiei sanguine a substanţelor prohipertensive – renină-angiotensină, endoteline, leucotriene, PAF – platelet activating factor, tromboxani, şi scăderea substanţelor vasodilatatoare – oxid nitric, prostaciclină;

insuficienţă renală acută, cu oligurie şi retenţie azotată

consecinţa obstrucţiei capilarelor glomerulare cu celule inflamatorii şi proliferarea celulelor glomerulare intrinseci, se poate asocia vasoconstricţie intrarenală şi contracţia celulelor mezangiale.

Hematuria

⬙ hematuria glomerulară este patologică atunci când depăşeşte 1-2 hematii/câmp microscopic, în sedimentul urinar centrifugat, examinat cu obiectivul mare al microscopului (mărire de 40 x – “high power field”).

⬙ poate fi:

→ macroscopică, când culoarea roşie a urinei este vizibilă cu ochiul liber

→ microscopică, când hematiile pot fi evidenţiate doar prin examinare la microscop.

⬙ hematuria asimptomatică este microscopică şi nu este însoţită de edeme, hipertensiune arterială sau oligurie – insuficienţă renală.

⬙ clasificarea hematuriei se face în:

→ glomerulară

⬦ doar 10-20% dintre hematurii sunt de natură glomerulară, proporţia fiind mai mare la copii şi mai mică la adulţi.

⬦ pentru originea glomerulară a hematuriei pledează:

▸ contextul clinic (apariţia hematuriei în paralel cu o infecţie respiratorie superioară sugerează nefropatia cu IgA; asocierea cu surditate şi tulburări oculare – sindromul Alport etc.);

▸ combinaţia dintre hematurie şi proteinurie peste 2-3 g/24 ore, edeme sau hipertensiune arterială;

▸ urină brună, ”cu aspect de coca-cola”;

▸ prezenţa cilindrilor hematici;

▸ aspectul deformat, dismorf al hematiilor (observabil, cel mai bine, la microscopia în contrast de fază).

→ postglomerulară

⬦ cauze multiple:

▸ litiază renourinară

▸ neoplasme (vezică urinară, prostată, tumoră Wilms)

▸ infecţii (de ex. cistită hemoragică, tuberculoză renală)

▸ afecţiuni vasculare (infarcte renale, tromboză de venă renală, necroză papilară)

▸ hipercalciurie

▸ hiperoxalurie

▸ traumatisme

La toţi pacienţii cu hematurie trebuie excluse afecţiuni ale tractului renourinar, prin evaluare clinică, imagistică şi urologică.

Prezenţa coagulilor de sânge în urină constituie un argument pentru originea postrenală, urologică, a hematuriei.

Glomerulonefrita acută poststreptococică

Definiţie, epidemiologie

Glomerulonefrita acută poststreptococică continuă să fie exemplul clasic de sindrom nefritic acut. Suferinţa renală apare la câteva săptămâni după o infecţie streptococică şi are ca substrat proliferarea glomerulară endocapilară.

La nivel mondial global, glomerulonefrita poststreptococică rămâne principala formă de suferinţă glomerulară la copii. În ultimele decenii incidenţa s-a redus semnificativ în ţările dezvoltate, dar a rămas ridicată în regiunile cu standard socioeconomic precar.

Riscul de a face glomerulonefrită după o infecţie cu o tulpină de streptococ nefritogen contractată în cursul unei epidemii este de 10 -15%; episoadele subclinice sunt de 4-10 ori mai frecvente decît cele manifeste. Incidenţa depinde de factori genetici şi de mediu (faringoamigdalitele streptococice sunt mai dese iarna şi primăvara, impetigo – vara).

Incidenţa maximă a afecţiunii este între 5-15 ani, fiind rară sub 2 ani şi peste 40. Este mai frecventă la sexul masculin.

Etiologie

Glomerulonefrita apare după faringoamigdalite sau infecţii cutanate (erizipel, impetigo) cu streptococi β-hemolitici din grupul A (tulpinile “nefritogene” 1, 3, 4, 6, 12, 25, 29, 49 pentru infecţiile faringoamigdaliene, şi 2, 49, 55, 57, 60 pentru infecţiile cutanate; serotipul 49 este tulpina care se asociază cel mai frecvent cu glomerulonefrita).

Patogeneză

Leziunile renale sunt declanşate de prezenţa complexelor imune în glomerul.

Formarea complexelor poate avea loc:

→ “in situ” (în rinichi): antigenele streptococice se pot “planta” în rinichi, imunoglobulinele fixându-se ulterior pe aceste antigene; acesta pare să fie mecanismul principal;

→ circulante: pacienţii cu glomerulonefrită poststreptococică au frecvent asemenea complexe, în compoziţia cărora intră antigene streptococice, IgG şi C3

Principalele antigene nefritogene par să fie:

→ NAPIr (nephritis-associated plasmin receptor), o enzimă glicolitică

→ SPE B (streptococal pyrogenic exotoxin B), o proteinază

Pe lângă capacitatea de a forma complexe imune, aceste antigene pot activa direct calea alternativă a complementului şi producerea de citokine proinflamatorii.

Morfopatologie

La microscopia optică aspectul este de glomerulonefrită proliferativă endocapilară difuză, cu depuneri, infiltrat leucocitar în glomeruli şi proliferarea celulelor endoteliale. Formarea de semilune este rară şi implică un prognostic rezervat.

La imunofluorescenţă, depunerile – prezente în mezangiu şi pereţii capilarelor glomerulare – conţin IgG şi C3.

La microscopia electronică, depunerile au aspect granular, fiind localizate subepitelial (”grămăjoare” – ”humps”), în mezangiu şi subendotelial.

De cele mai multe ori modificările histologice cedează progresiv, în decurs de săptămâni-luni; proliferarea mezangială segmentală poate persista timp mai îndelungat.

Manifestări clinice

Glomerulonefrita este precedată de o infecţie streptococică faringoamigdaliană sau cutanată. În mod caracteristic, între infecţie şi manifestările de suferinţă renală există o perioadă de latenţă de 1-4 săptămâni (pentru faringoamigdalită), respectiv 2-6 săptămâni (pentru erizipel, impetigo).

Debutul clinic al bolii este în general brutal, cu:

✽ hematurie, practic constantă, uneori macroscopică, cu hematii deformate, dismorfe, cilindri hematici;

✽ proteinurie, de regulă subnefrotică; la aproximativ 30% dintre pacienţi depăşeşte 3,5 g/24 ore; este neselectivă;

 edeme: se localizează mai ales periorbitar şi la nivelul membrelor inferioare şi se însoţesc de creştere în greutate; edemele faciale sunt mai accentuate dimineaţa;

✽ hipertensiune arterială, de regulă moderată, mai rar severă şi cu encefalopatie hipertensivă (cefalee, tulburări de vedere, convulsii, tulburări de cunoştinţă până la comă);

✽ insuficienţa cardiacă poate apărea datorită hipervolemiei şi hipertensiunii (cu dispnee, ortopnee, tuse, cardiomegalie, ritm de galop şi chiar edem pulmonar acut);

✽ insuficienţă renală, în general moderată, cu oligurie; anuria este rară şi poate sugera glomerulonefrită proliferativă extracapilară, mai ales dacă este persistentă;

✽ simptomatologie generală: febră, greţuri, dureri abdominale, paloare (anemie discretă).

Examinări de laborator

Examenul de urină arată, pe lângă hematurie (cu cilindrii hematici) şi proteinurie, leucociturie moderată, cilindri granuloşi şi epiteliali.

Creatinina şi ureea din sânge sunt în general normale sau moderat crescute (ureea de regulă disproporţionat faţă de creatinină); în formele severe, azotemia poate fi semnificativă.

Având în vedere intervalul lung dintre infecţie şi glomerulonefrită, culturile bacteriene nu mai evidenţiază streptococul β-hemolitic decât la aproximativ un sfert dintre pacienţii cu faringoamigdalită; procentul este mai mare la cei cu impetigo.

Anticorpii antistreptococici sunt importanţi pentru diagnosticul anamnestic al unei infecţii recente:

→ antistreptolizina O (ASLO)

începe să crească la 10-14 zile de la debutul infecţiei streptococice, atinge nivelul maxim la 3-4 săptămâni, scăzând ulterior încet;

tratamentul antibiotic precoce poate atenua creşterea titrului acestor anticorpi;

nu se poate stabili o legătură între nivelul titrului ASLO şi gravitatea glomerulonefritei;

în infecţiile cutanate, streptolizina se leagă de lipidele din piele, ceea ce atenuează răspunsul imun şi reduce valoarea diagnostică a dozării acestor anticorpi;

→ antidezoxiribonucleaza B (ADNaza B) şi antihialuronidaza (AH) sunt mai specifice pentru infecţiile cutanate;

→ anticorpii împotriva endostreptosinului, antigen derivat din streptococii nefritogeni, cresc pentru o perioadă mai îndelungată în glomerulonefrita post-streptococică;

→ testul Streptozym măsoară cinci tipuri de anticorpi antistreptococici (ASLO, ADN-B, AH, antistreptokinaza şi anti-nicotinamid-adenin dinucleotidaza) şi este pozitiv la peste 95% dintre pacienţii cu faringită şi la aproximativ 80% dintre cei cu infecţii cutanate.

Activitatea hemolitică a complementului (CH 50) şi fracţiunea C3 a complementului sunt scăzute quasiconstant. Nu există o corelaţie între gradul reducerii complementului şi severitatea glomerulonefritei. Hipocomplementemia durează cca 4-8 săptămâni de la debutul bolii; persistenţa nivelelor scăzute de complement dincolo de această perioadă pune problema unui alt tip de glomerulonefrită (de ex. membranoproliferativă; din endocardita sau abcese viscerale).

Componentele căii alternative a complementului sunt de asemenea scăzute: combinaţia dintre un nivel diminuat de C3 şi unul quasinormal de C4 constituie un argument în sensul activării acestei căi (spre deosebire de lupus, în care este activată mai ales calea clasică a complementului).

Complexele imune circulante sunt crescute, iar crioglobulinele deseori prezente.

Biopsia renală nu este în general indicată, dar intră în discuţie în situaţii atipice:

▸ insuficienţă renală gravă, progresivă;

▸ proteinurie masivă, prelungită;

▸ hipocomplementemie persistentă (glomerulonefrită membranoproliferativă?);

▸ episoade recurente de hematurie (nefropatie cu IgA?);

▸ lipsa argumentelor bacteriologice şi serologice clare pentru infecţia streptococică.

Tratament

Antibioterapia precoce a infecţiilor streptococice (penicilină sau eritromicină timp de minimum 10 zile) nu poate preveni apariţia glomerulonefritei, dar atenuează severitatea bolii şi previne răspândirea germenilor la alte persoane.

Terapia imunosupresoare nu este indicată, o excepţie fiind pacienţii cu insuficienţă renală rapid progresivă şi proliferare extracapilară (semilune) în peste 30% din glomeruli, care sunt frecvent trataţi cu pulsuri cu metilprednisolon.

Tratamentul simptomatic este esenţial şi implică:

▸ repaus la pat la pacienţii cu hipertensiune arterială importantă, hematurie macroscopică sau edeme masive; dietă hiposodată şi moderat hipoproteică;

▸ terapia edemelor şi a hipertensiunii, cu diuretice (furosemid), blocante ale canalelor lente de calciu (nifedipină, nicardipină etc.);

▸ inhibitorii sistemului renină-angiotensină trebuie folosiţi cu prudenţă datorită riscului de hiperkaliemie;

▸ encefalopatia hipertensivă reprezintă o urgenţă terapeutică şi impune tratament antihipertensiv injectabil;

▸ în caz de insuficienţă renală, hemodializa poate deveni necesară.

Evoluţia este de regulă favorabilă:

⬦ edemele cedează, diureza şi tensiunea arterială se normalizează după 1-3 săptămâni

⬦ hematuria microscopică poate persista 3-6 luni, proteinuria, moderată şi regresivă, timp mai îndelungat

⬦ vindecarea se înregistrează la majoritatea copiilor şi este mai puţin constantă la adulţi, unde şi procesul de refacere este mai lent.

⬦ riscul de cronicizare este mai mare în formele sporadice, în formele severe la debut şi mai ales în prezenţa proliferării extracapilare.

⬦ unii pacienţi pot dezvolta hipertensiune, proteinurie şi insuficienţă renală după 10-40 de ani de la episodul acut.

⬦ glomerulonefrita poststreptococică este de regulă o afecţiune în puseu unic, iar evoluţia depinde în principal de amploarea leziunilor iniţiale.

Nefropatia cu IgA

Definiţie, epidemiologie

Caracteristice pentru nefropatia cu IgA sunt depunerile granulare de IgA în mezangiul glomerular, vizibile la imunofluorescenţă.

În purpura Schonlein-Henoch, modificările renale sunt similare cu cele din nefropatia cu IgA, dar se adaugă manifestări digestive (dureri abdominale, hemoragii), cutanate (purpură) și articulare (artralgii, artrite).

În numeroase ţări, nefropatia cu IgA tinde să devină cea mai frecventă glomerulopatie primară (20-30%). Prevalenţa este mai mare la caucazieni şi asiatici şi mai mică la populaţia de origine africană, unde este depăşită de glomeruloscleroza focală şi segmentală. Incidenţa maximă este în decada a 2-a şi a 3-a de viaţă.

Comparativ cu femeile, bărbaţii sunt de 2 ori mai frecvent afectaţi.

Etiologie

Majoritatea nefropatiilor cu IgA sunt primare.

Depuneri mezangiale de IgA, cu sau fără manifestări de inflamaţie glomerulară, au fost descrise în ciroză, boală celiacă, HIV, dermatită herpetiformă, psoriazis, spondilită anchilopoietică, boli inflamatorii intestinale, limfoame, micoză fungoidă, tuberculoză miliară etc.

Patogeneză

Nefropatia cu IgA este o boală imunologică, iniţiată de complexe imune, mai probabil circulante, care conţin forma polimerică de IgA1.

La pacienţii cu nefropatie cu IgA au fost descrise:

▸ deficit structural al IgA1 circulante (O galactozilare defectoasă în regiunea balama a imunoglobulinei);

▸ catabolism hepatic diminuat al IgA (adeziune redusă faţă de receptorii hepatici);

▸ anomalii de aderare a IgA la receptorii de pe celulele mezangiale (care au capacităţi macrofage); consecinţa este scăderea clearance-ului mezangial al imunoglobulinei şi acumularea în mezangiu.

IgA polimerică activează celulele mezangiale, stimulând multiplicarea lor, secreţia de factori de creştere (de ex. TGF-β), de interleukine (IL-6) și de matrice mezangială.

Morfopatologie

Principalele modificări observabile la microscopia optică sunt creşterea numărului de celule mezangiale şi lărgirea matricei.

La pacienţii cu deteriorarea rapidă a funcţiei renale se evidenţiază necroză segmentală cu proliferare extracapilară (semilune) într-o proporţie semnificativă dintre glomeruli.

La imunofluorescenţă modificările sunt patognomonice, fiind reprezentate de depuneri de IgA sub formă granulară în mezangiu, uneori şi în pereţii capilarelor glomerulare.

Uneori se asociază depuneri de IgG, IgM, C3 şi de componente ale căii alternative a complementului.

La microscopia electronică depunerile sunt electronodense, mezangiale, subendoteliale şi subepiteliale.

Clasificarea Oxford a nefropatiei cu IgA stabileşte un scor de activitate, cronicitate şi severitate a leziunilor în funcţie de hipercelularitatea mezangială şi endocapilară, de glomeruloscleroza segmentală, de atrofia tubulară şi fibroza interstiţială.

Manifestări clinice, examinări de laborator

Afecţiunea se poate manifesta ca hematurie macroscopică, apărută de regulă la 1-2 zile după o infecţie respiratorie superioară (această apariţie quasisimultană este denumită “sin-faringitică”), eventual cu dureri lombare.

Episoadele se repetă cu frecvenţă variabilă, de cele mai multe ori tot în asociere cu infecţii respiratorii. Alternativ, hematuria poate fi microscopică, însoţită de proteinurie în cantitate mică sau medie; sindromul nefrotic se întâlneşte mai rar.

Hipertensiunea arterială este de obicei moderată.

Funcţia renală se degradează de regulă lent. La pacienţii cu hematurie macroscopică, deteriorarea poate fi rapidă, prin obstrucţie tubulară cu cilindri hematici sau necroză tubulară acută.

Dacă oligoanuria durează peste 5-7 zile, substratul poate fi proliferarea extracapilară (cu semilune), suspiciune care necesită biopsie renală şi tratament de urgenţă.

În sânge, IgA sunt crescute la 20-50% dintre pacienţi. Componentele complementului sunt în general normale. Evaluarea morfopatologică rămâne decisivă pentru diagnostic.

Diagnosticul diferenţial se face mai ales cu alte hematurii glomerulare.

Sindromul Alport (nefrita ereditară) se asociază cu modificări auditive şi oculare.

Boala membranelor subţiri se manifestă prin hematurie cu proteinurie minimă şi fără hipertensiune sau insuficienţă renală. Diferenţierea sigură presupune biopsie renală.

În glomerulonefrita poststreptococică, intervalul dintre faringoamigdalită şi manifestările renale este mai lung, iar modificările serologice legate de infecţia streptococică sunt caracteristice.

Tratament

Tratamentul bolii de bază este important în formele secundare.

Atitudinea terapeutică faţă de nefropatia propriu-zisă depinde de severitatea bolii, apreciată în raport cu manifestările clinice, cu funcţia renală (creatinina serică, respectiv rata de filtrare glomerulară) şi cu modificările histologice.

De regulă, pacienţii cu funcţie renală normală, normotensivi şi cu proteinurie sub 0,5-1 g/24 ore sunt doar urmăriţi periodic, pentru a sesiza eventuala alterare a parametrilor.

Toţi pacienţii cu proteinurie peste 0,5-1g/24 ore au indicaţie de tratament cu inhibitori ai enzimei de conversie a AT II sau antagonişti de receptori de angiotensină, chiar dacă nu sunt hipertensivi. Această medicaţie are efect antiproteinuric şi reduce hipertensiunea intraglomerulară, prevenind leziunile glomerulare secundare.

După unele studii, uleiul de peşte (în doză de până la 3g pe zi) ar influenţa favorabil evoluţia nefropatiei. Cu un conţinut ridicat de acizi graşi polinesaturaţi omega-3, uleiul de peşte are certe beneficii cardiovasculare şi nu pare să aibă efecte secundare notabile.

Dacă proteinuria este ridicată şi nu scade după 3-6 luni de tratament cu inhibitori ai sistemului renină-angiotensină, dacă creatinina este în creştere şi rata de filtrare glomerulară în scădere (dar nu sub 30 ml/min) şi dacă există modificări histologice de boală activă (proliferare sau necroză la nivelul anselor capilare glomerulare) se recomandă corticoterapie, timp de 6 luni (prednison oral, eventual precedat de pulsuri cu metilprednisolon i.v.).

Nu se recomandă corticoterapie la pacienţi cu creatinina cronic crescută (peste aproximativ 3 mg/dl) şi cu modificări morfopatologice ireversibile (glomeruloscleroză, atrofie tubulară şi fibroză interstiţială extinsă).

La pacienţii cu degradare rapidă a funcţiei renale şi cu proliferare extracapilară (semilune) în biopsia renală se indică imunosupresie combinată (metilprednisolon în pulsuri i.v., continuat cu prednison oral + ciclofosfamidă în pulsuri i.v. sau oral; în terapia de întreţinere ciclofosfamida poate fi înlocuită cu azathioprina).

În formele severe a fost luată în discuţie şi plasmafereza.

Utilitatea altor imunosupresoare rămâne incertă (micofenolat mofetil, ciclosporină, tacrolimus). Discutabile sunt şi amigdalectomia, rolul regimului hipoalergizant (fără gluten, cu restricţie de carne şi ouă), imunoglobulinele i.v.

Administrarea antibioticelor în timpul puseelor de infecţie respiratorie superioară este recomandată de majoritatea autorilor.

Evoluţie

Aproximativ 30-40% dintre pacienţii cu nefropatie cu IgA evoluează favorabil, cu remisiune clinică (dispariţia hematuriei şi proteinuriei, menţinerea normală a creatininei serice) sau cu persistenţa microhematuriei şi proteinuriei sub 1 g/24 ore, dar fără insuficienţă renală.

La restul pacienţilor funcţia renală se deteriorează progresiv, în ritm variabil, aproximativ 20% evoluând către insuficienţă renală cronică terminală pe parcursul a 10-20 de ani.

Factori de prognostic nefavorabil sunt hipertensiunea arterială, insuficienţa renală la momentul descoperirii bolii, proteinuria masivă, modificările sclerozante (glomerulare, interstiţiale, vasculare). Boala poate reapare la pacienţii transplantaţi, dar nu duce, de regulă, la pierderea grefei.

Glomerulonefritele rapid progresive

Definiţie

Glomerulonefrita rapid progresivă este un sindrom clinic caracterizat de deteriorarea accelerată a funcţiei renale, pe parcursul a câtorva săptămâni sau luni (în general până la aproximativ 3 luni), pe fondul altor semne de inflamaţie glomerulară: hematurie cu cilindri hematici, proteinurie şi, mai rar, hipertensiune arterială.

Substratul morfopatologic al acestui sindrom îl reprezintă proliferarea extracapilară (“semilune”, “crescents”), în peste 50% din glomeruli. Termenul de glomerulonefrită proliferativă extracapilară (“crescentică”) este folosit practic sinonim cu cel de glomerulonefrită rapid progresivă.

Etiopatogeneză

Glomerulonefritele proliferative extracapilare pot fi clasificate în funcţie de:

 etiologie

▸ primare

▸ secundare (în cadrul unor infecţii, boli autoimune, vasculite);

 patogeneză

▸ prin anticorpi anti-membrană bazală glomerulară (de notat că aproximativ o cincime dintre pacienţii cu anticorpi anti-membrană bazală glomerulară prezintă şi ANCA)

▸ prin complexe imune

▸ fără depuneri imune (pauciimune – care sunt în general asociate cu anticorpi anti-citoplasmatici, ANCA);

În glomerulonefritele prin anticorpi anti-membrană bazală glomerulară, leziunile sunt iniţiate de autoanticorpii care se fixează pe antigenii proprii din membrana bazală glomerulară. Peste 90% dintre pacienţi au şi anticorpi anti-membrană bazală glomerulară în sânge.

Alternativ, leziunile pot fi declanşate de prezenţa complexelor imune nefritogene în glomeruli. Complexele sunt formate in situ, în rinichi, sau în torentul circulator (de ex. crioglobulinemie). Ele se pot depune subendotelial (de ex. lupus), subepitelial (de ex. în glomerulonefritele postinfecţioase – ”humps”) şi/sau în mezangiu (de ex. în nefropatia cu IgA). Pacienţii au de regulă hipocomplementemie (complement total, C3 scăzute), fără anticorpi anti-membrană bazală sau ANCA.

Formele pauci imune sunt însoţite de cele mai multe ori de prezenţa ANCA circulanţi, fiind frecvent asociate cu vasculite ale vaselor mici. Aceşti anticorpi par să contribuie direct la leziunile necrotizante ale capilarelor glomerulare. În formele pauci imune, depunerile de imunoglobuline sau complement lipsesc, de unde şi numele (paucus, lat. = puţin).

Tabelul 26.2 Clasificarea glomerulonefritelor proliferative extracapilare (crescentice, rapid progresive)

I. Anticorpi anti-membrană bazală glomerulară (20%)

    • cu hemoragii pulmonare (boala Goodpasture)
    • fără hemoragii pulmonare (boala anticorpilor anti-membrană bazală glomerulară)

II. Complexe imune (40%)

    • postinfecţioase (în endocardită, abcese viscerale, poststreptococică, după hepatită B şi C), crioglobulinemie, lupus, poliartrită reumatoidă, sindrom Sjӧgren, purpură Schӧnlein-Henoch, postmedicamentoase
    • suprapuse unor glomerulopatii preexistente: mezangioproliferativă, membranoasă, membranoproliferativă, nefrită ereditară

III. Pauciimune şi asociate cu ANCA

    • poliangeita microscopică, granulomatoză cu poliangeită (Wegener), granulomatoza eozinofilică cu poliangeită (sindrom Churg-Strauss)

IV. Anticorpi antimembrană bazală glomerulară şi ANCA

Evenimentul iniţial în formarea semilunelor este producerea unor discontinuităţi în peretele capilarelor glomerulare (de ex. prin necroză fibrinoidă a unor anse, în vasculite). Acestea permit trecerea din circulaţie către spaţiul Bowman a unor elemente celulare (limfocite T, monocite) şi substanţe, în principal factori de coagulare şi mediatori ai inflamaţiei.

Pe lângă celulele T, macrofage şi fibrină, la formarea semilunelor mai participă celulele epiteliale ale capsulei Bowman, podocitele, precum şi fibroblaşti proveniţi din interstiţiul renal.

Scăderea activităţii fibrinolitice îngreunează resorbţia fibrinei, care este un factor chemotactic important şi favorizează recrutarea altor macrofage. Semilunele sunt iniţial celulare şi păstrează un potenţial de reversibilitate, ulterior se fibrozează şi leziunea devine ireversibilă.

Inflamaţia se poate extinde periglomerular, în interstiţiu. Progresiunea către semilune fibroase este mai frecventă în condiţiile rupturii capsulei Bowman.

Proliferarea extracapilară este consecinţa unei suferinţe glomerulare severe, iar obliterarea spaţiului de filtrare împiedică formarea urinei şi duce la distrugerea corpusculilor renali afectaţi.

Morfopatologie

Semilunele, substratul morfologic definitoriu al glomerulonefritelor rapid progresive, reprezintă proliferarea a cel puţin două straturi de celule în interiorul capsulei Bowman. Termenul de glomerulonefrită proliferativă extracapilară (crescentică) este folosit, în general, pentru afectarea a peste 50% dintre glomeruli, cu semilune care ocupă peste 50% din circumferinţa ghemului glomerular.

Imunofluorescenţa evidenţiază:

▸ depuneri liniare de imunoglobuline, în general IgG (în glomerulonefritele cu anticorpi anti-membrană bazală glomerulară)

▸ depuneri granulare de imunoglobuline de tip G sau M, alături de fracţiuni ale complementului, de ex.C3 (în glomerulonefritele prin complexe imune);

▸ absenţa depunerilor de imunoglobuline şi complement în glomerulonefritele pauci imune.

Proliferarea extracapilară poate surveni de novo, sau se poate adăuga unor nefropatii glomerulare preexistente (mezangioproliferativă, membranoasă, membranoproliferativă) sau unor nefrite ereditare.

Manifestări clinice, examinări de laborator

Debutul clinic este în general insidios, cu simptome nespecifice (astenie, paloare).

Hematuria este constantă, cu eritrocite dismorfe.

Proteinuria este de amploare medie (sindromul nefrotic apare la mai puţin de 30% dintre pacienţi).

Hipertensiunea arterială este absentă sau moderată. Semnele de hiperhidratare pot deveni evidente.

Dimensiunile rinichilor, evidentiabile ecografic, sunt normale sau crescute.

În lipsa tratamentului, deteriorarea funcţiei renale este rapidă, ajungându-se la uremie pe parcursul a câtorva săptămâni-luni. Vindecarea spontană este excepţional de rară.

Semnele unor boli sistemice trebuie căutate sistematic: infiltrate pulmonare, purpură, febră, artralgii, iridociclită sau sclerită, rinită sau sinuzită, nevrită multiplex, hepatosplenomegalie.

Evidenţierea în sânge a anticorpilor anti-membrană bazală glomerulară sau a ANCA este esenţială pentru diagnostic. Scăderea complementului total şi a fracţiunilor sale se înregistrează mai ales în lupus, crioglobulinemie şi în glomerulonefritele postinfecţioase (infecţii streptococice, endocardită bacteriană, abcese viscerale).

La debut, simptomatologia glomerulonefritelor rapid progresive poate fi foarte asemănătoare cu sindromul nefritic acut din proliferările endocapilare. Diagnosticul diferenţial trebuie făcut şi cu nefritele interstiţiale acute sau cu necroza tubulară acută (după şoc, medicamente nefrotoxice etc.). Suspiciunea de glomerulonefrită proliferativă extracapilară impune biopsia renală de urgenţă, în vederea instituirii unui tratament prompt, care să împiedice transformarea fibroasă a semilunelor şi insuficienţa renală ireversibilă.

Tratament

Îndepărtarea cauzelor are o importanţă majoră (de ex. antibioterapia în endocardita bacteriană etc.).

Terapia patogenetică acţionează asupra sistemului imun, cu scopul de a îndepărta anticorpii, complexele imune şi mediatorii circulanţi şi de a le suprima în acelaşi timp formarea. Se începe cu un tratament de inducţie a remisiunii, urmat de o medicaţie de întreţinere de durată variabilă. Mijloacele cele mai folosite sunt corticoterapia, medicamentele citotoxice (în special ciclofosfamida) şi plasmafereza.

Puls-corticoterapia cu metilprednisolon reprezintă un element terapeutic de bază. Se administrează în general 500-1000 mg metilprednisolon/zi (10-15 mg/kgc/zi), 3 zile consecutiv, urmat de prednison/prednisolon 1 mg/kg/zi.

Ciclofosfamida se administrează în puls i.v., repetat la 2-4 săptămâni, sau oral, în general 1,5-2 mg/kg/zi. Azatioprina 1-2 mg/kg/zi este frecvent utilizată în terapia de întreţinere.

Plasmafereza este recomandată pentru îndepărtarea autoanticorpilor şi complexelor imune din circulaţie.

La pacienţii oligoanurici, cu creatinină ridicată şi elemente de cronicitate în biopsia renală, şansele de recuperare renală sunt reduse şi efectele secundare ale medicaţiei amplificate. În aceste situaţii, indicaţia şi intensitatea tratamentului imunosupresor trebuie ghidate de severitatea manifestărilor extrarenale.

Sindromul nefrotic

Definiţie

Sindromul nefrotic este o formă de manifestare a unei glomerulopatii, în care caracteristica principală este proteinuria masivă (peste 3,5 g/1,73 m2/zi), cu hipoalbuminemie (sub 3 g/dl), hipoproteinemie globală (sub 6 g/dl), edeme şi hiperlipoproteinemie cu lipidurie.

Noţiunea de sindrom nefrotic este utilă din punct de vedere clinic, deoarece proteinuria masivă are în sine consecinţe semnificative. Proteinuria de 3,5g/24 ore, fixată ca graniţă inferioară pentru încadrarea ca sindrom nefrotic, este convenţională şi trebuie privită ca orientativă.

Etiologie

Cauzele sindromului nefrotic se suprapun cu cele ale glomerulopatiilor în general. Multe forme de suferinţă glomerulară pot duce la sindrom nefrotic, dar anumite glomerulopatii se însoţesc quasiconstant de acest sindrom (nefropatia cu modificări minime, glomerulopatia membranoasă, amiloidoza şi diabetul).

Cele mai frecvente cauze de sindrom nefrotic sunt:

◈ la copil

⬦ glomerulopatii primare: nefroza lipoidică (70%);

⬦ glomerulonefrita sclerozantă focală şi segmentală (8%);

⬦ glomerulopatia membranoasă (7%);

◈ la adult

⬦ glomerulopatia diabetică;

⬦ glomerulopatia membranoasă – secundară sau idiopatică.

Glomerulopatia membranoasă secundară apare mai ales în cadrul afecţiunilor autoimune (lupus, tiroidită autoimună), infecţiilor (virus hepatitic B sau C) sau neoplasmelor.

Tipul I de glomerulonefrită membranoproliferativă poate fi secundar infecţiilor cronice (cu virusurile hepatitice B sau C, şunt atrioventricular infectat etc.), gamopatiilor monoclonale etc.

Glomeruloscleroza focală şi segmentală poate fi şi ea secundară (reflux vezicoureteral, rinichi unic congenital sau postchirurgical, obezitate, HIV) sau primară.

Glomerulonefritele proliferative evoluează mai rar cu sindrom nefrotic, întotdeauna se asociază simptomatologie nefritică, îndeosebi hematurie (nefrita lupică, nefropatia cu IgA).

Fiziopatologie. Manifestări clinice.

Proteinuria glomerulară

◈ în mod normal, aproximativ 20-25 g de proteine cu greutate moleculară sub 70 kD sunt filtrate zilnic de către glomerulii normali şi reabsorbite aproape integral în tubi

⬙ urina finală conţine sub 0,15 g proteine/24 ore:

⬦ proteine plasmatice cu greutate moleculară mică, care “scapă” reabsorbţiei tubulare

⬦ albumine (cel mult 30-40%, respectiv 3-10 mg/zi, maxim 30 mg/zi)

⬦ urme de proteine plasmatice cu greutate moleculară mai mare

⬦ proteine provenite din rinichi şi din căile urinare (enzime din celulele renale, uromucoidul Tamm-Horsfall)

 patologic, în funcţie de origine, proteinuria poate fi:

⬙ prerenală, de supraîncărcare, “overflow” (de ex. în mielomul multiplu, în care apar în urină lanţuri uşoare, monoclonale şi cu greutate moleculară mică, de imunoglobuline);

⬙ glomerulară (în nefropatiile glomerulare);

 tubulară (de ex. în nefropatiile interstiţiale, în care se elimină mai multe fracţiuni proteice cu greutate moleculară mai mică decât a albuminelor);

⬙ nefrogenă, postrenală (de ex. în “iritaţiile” cronice ale căilor urinare: infecţii urinare sau litiază).

◈ peretele capilarelor glomerulare constituie o barieră complexă pentru majoritatea proteinelor.

⬙ numeroasele sarcini electrice negative din matricea proteică extracelulară (glicozamino-glicani, laminină, fibronectină) realizează o adevărată “barieră electrică” faţă de proteinele mici (între 75-150 kD) şi încărcate negativ, în special albumine.

◈ membrana bazală glomerulară (îndeosebi stratul central al acesteia, lamina densa) şi stratul extern al pereţilor capilarelor glomerulare, alcătuit din podocite, reprezintă în acelaşi timp un filtru mecanic, selectând moleculele în funcţie de dimensiuni.

⬙ rezistenţa specială şi calităţile de filtru ale membranei bazale sunt date de lanţurile α-3, α-4 şi α-5 ale colagenului de tip IV, specifice acestei structuri (variantele α-1 şi α-2 sunt prezente în toate membranele bazale).

⬙ podocitele, care alcătuiesc stratul visceral al capsulei Bowman, conţin numeroase prelungiri, pedicelele, care se întrepătrund şi sunt unite între ele printr-o diafragmă poroasă (”slit pore diafragm”), constituită din mai multe proteine transmembranare (nefrina, podocina, cadherina)

⬙ integritatea podocitelor şi ale diafragmului poros este esenţială pentru calitatea filtrului glomerular.

◈ proteinuria glomerulară apare în condiţiile foarte diverse ale deteriorării filtrului glomerular:

⬦ pierderea sarcinilor electrice negative

⬦ inflamaţie endotelială

⬦ discontinuităţi ale membranei bazale

⬦ retracţia prelungilor podocitare cu denudarea membranei bazale

⬦ modificarea compoziţiei diafragmei dintre pedicele

 anomalii ale genelor care codifică moleculele structurale ale membranei bazale sau ale podocitelor pot duce la proteinurie şi hematurie (de ex. în nefrita ereditară, în boala membranelor subţiri sau în unele forme de glomeruloscleroză focală şi segmentală).

◈ în unele glomerulopatii s-au descris factori umorali care favorizează proteinuria

⬦ în glomerulopatia cu modificări minime – factori solubili secretaţi de limfocitele T;

⬦ în glomeruloscleroză focală şi segmentală – un factor plasmatic, produs probabil de limfocite, care creşte permeabilitatea glomerulilor la albumină şi este asociat cu recurenţa bolii după transplant renal

Diagnosticul proteinuriei glomerulare

Proteinuria, de amploare variabilă, survine în majoritatea glomerulopatiilor, fiind quasiconstantă în formele cronice.

Măsurarea cantitativă prespune colectarea urinei pe 24 de ore, eliminarea zilnică de proteine fiind în jur de 60-80 mg (maximum 150 mg). Colectarea pe 24 de ore, dificilă şi adesea inexactă, poate fi înlocuită de determinarea raportului proteinurie/creatininurie dintr-un eşantion oarecare de urină (”spot”). Valoarea astfel obţinută o aproximează pe cea din urina/24 de ore, cu condiţia ca eliminarea de creatinină să fie în jur de 1000 mg/zi.

Diagnosticul proteinuriei glomerulare este facilitat de anumite caracteristici:

→ cantitate: în general, se apreciază că orice proteinurie care depăşeşte 2 g/24 ore este (şi) de natură glomerulară; când cantitatea depăşeşte 3-4 g/24 ore, suferinţa glomerulară este practic certă (printre rarele excepţii: proteinuria Bence-Jones, în mielom);

→ proteinuria glomerulară se însoţeşte frecvent şi de alte elemente de suferinţă glomerulară, cum ar fi hematuria, cilindruria, edemele, hipertensiunea arterială, insuficienţa renală;

 analiza calitativă a proteinuriei glomerulare arată întotdeauna un procent important, de peste 50-60%, de albumine (greutate moleculară 65-70 kD) şi o cantitate variabilă de proteine de dimensiuni mai mari (uneori până la câteva sute de kD).

Determinarea albuminuriei (normal în jur de 3-10 mg/zi – maxim 30 mg) este un marker mai specific de suferinţă glomerulară decât proteinuria globală (valori între 30-300 mg erau etichetate ca ”microalbuminurie”, fiind un semn important de suferinţă glomerulară în diabetul zaharat şi nefropatia hipertensivă).

“Selectivitatea” proteinuriei se referă la mărimea moleculelor proteice care “scapă” filtrului glomerular:

 proteinurie selectivăcând se elimină albumine şi proteine cu greutate moleculară până la aproximativ 150 kD (transferină, urme de IgG)

→ proteinurie neselectivă când şi proteinele mai mari ajung în urină (uneori chiar IgM, de 900 kD).

▸în general, cu cât leziunile glomerulare sunt mai importante, cu atât proteinuria este mai neselectivă.

Consecinţele pierderilor urinare ale proteinelor

  • hipoalbuminemie (sub 3-2,5 g/24 ore), hipoproteinemie globală (sub 6-5,5 g/dl), malnutriţie;
  • retenţie hidrosalină, edeme, hipertensiune arterială şi chiar insuficienţă renală acută;
  • hiperlipoproteinemie;
  • tulburări de coagulare;
  • predispoziţie la infecţii;
  • perturbări ionice şi hormonale;
  • deficienţe de transport plasmatic al unor medicamente;
  • suprasolicitarea reabsorbţiei tubulare de proteine, cu leziuni tubulointerstiţiale consecutive.

1⬩ Hipoalbuminemia şi hipoproteinemia apar în primul rând datorită pierderilor urinare, dar şi prin accentuarea catabolismului proteic renal.

Biosinteza hepatică a proteinelor este stimulată de scăderea presiunii oncotice a plasmei, dar nu poate compensa pierderile. Concentraţia albuminei scade mai mult în interstiţii decât în plasmă, ceea ce reprezintă un mecanism de protecţie volemică în cazul instalării rapide a edemelor. Disproteinemia din sindromul nefrotic include, pe lângă hipoalbuminemie, scăderea α1-globulinelor şi mai ales creşterea α2-globulinelor.

2⬩ Edemele sunt foarte frecvente în sindromul nefrotic şi se localizează preferenţial în zonele interstiţiale cu presiune joasă şi cu complianţă mare: la faţă – periorbitar, la membre şi la organele genitale; uneori se generalizează (anasarcă), cu ascită, colecţie pleurală, şi, mai rar, pericardică. Edemele sunt albe, moi şi păstreză impresiunea, cele faciale sunt mai accentuate dimineaţa.

Ipoteza fiziopatologică clasică (“underfilling hypothesis”) afirmă că edemele sunt consecinţa proteinuriei masive, hipoproteinemiei, scăderii presiunii oncotice a plasmei, trecerii apei din vase în interstiţiu, hipovolemiei şi mecanismelor compensatorii, care încearcă să refacă volumul circulant. Aceste răspunsuri umorale şi nervoase (stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron, intensificarea secreţiei de hormon natriuretic, activarea sistemului nervos simpatic) favorizează retenţia de sodiu şi apă.

Această ipoteză a rolului exclusiv al hipovolemiei în patogeneza sindromului nefrotic, a fost contrazisă în ultimii ani de mai multe observaţii:

  • adulţii cu sindrom nefrotic au deseori volumul circulant crescut, şi nu diminuat;
  • activitatea reninei plasmatice nu este foarte ridicată la toţi pacienţii cu sindrom nefrotic, aşa cum ar fi de aşteptat în hipovolemie;
  • blocarea medicamentoasă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron nu duce întotdeauna la natriureză, cum ar trebui să fie dacă la retenţia de sodiu ar contribui şi activarea acestui sistem;
  • nivelurile  serice de peptid  natriuretic sunt mai  curând crescute, sugerând “supraîncărcarea” circulaţiei;
  • hipertensiunea arterială, relativ frecventă la pacienţi cu sindrom nefrotic, este un semn de hipervolemie;
  • în stadiile iniţiale ale recăderilor, retenţia de sodiu apare înaintea proteinuriei masive şi hipoalbuminemiei;
  • la începutul remisiunilor, natriureza precedă diminuarea proteinuriei.

În prezent se consideră că la un procentaj important dintre pacienţii cu sindrom nefrotic principalul factor al edemelor este un deficit renal de eliminare a sodiului şi apei, consecutiv inflamaţiei glomerulare („overfill hypothesis”). Studii experimentale şi clinice au arătat că la baza acestui defect stă intensificarea reabsorbţiei renale de sodiu la nivelul tubilor colectori, consecutivă unui răspuns inadecvat la peptidul natriuretic atrial şi la urodilatină. O altă cauză a retenţiei de sodiu ar fi intensificarea mecanismului de schimb H+ – Na+ în tubii contorţi proximali.

3⬩ Insuficienţa renală acută

Unii pacienţi cu sindrom nefrotic, mai ales cei trataţi cu diuretice, pot avea episoade de hipovolemie, cu hipotensiune, tahicardie, oligurie şi chiar insuficienţă renală acută.

Administrarea de antiinflamatoare nesteroidiene creşte riscul de insuficienţă renală, care este mai frecventă la vârstnici şi poate fi ireversibilă.

La copii, hipovolemia se dezvoltă mai ales în perioada iniţială, de formare a edemelor, când pierderile de proteine depăşesc capacitatea de sinteză hepatică şi mobilizarea compensatorie a proteinelor din compartimentele extravasculare.

4⬩ Hiperlipidemia

În sindromul nefrotic, colesterolul şi trigliceridele sunt aproape constant crescute în sânge.

Hipercolesterolemia are loc pe seama fracţiunii LDL; fracţiunea HDL este în general normală. Hiperlipidemia poate precipita ateroscleroza şi degradarea funcţiei renale.

5⬩ Lipiduria este un element diagnostic important: urina conţine corpi graşi ovali şi “cruci de Malta” (celule epiteliale cu corpusculi lipidici dublu-refractili). La biopsie se observă incluziuni lipidice în celulele tubulare renale, în interiorul tubilor renali se pot evidenţia grăsimi şi cilindri grăsoşi.

6⬩ Hiperlipemia apare în principal datorită supraproducţiei de apoproteine (B, C-II şi E), transportatoare de grăsimi, în cadrul amplificării hepatice a sintezei proteice. În paralel catabolismul periferic al VLDL şi LDL se reduce.

7⬩ Complicaţiile tromboembolice

Pacienţii cu sindrom nefrotic au o incidenţă ridicată a manifestărilor tromboembolice (frecvenţă cumulativă până la 50%!!):

∽ tromboze venoase profunde ale membrelor (mai ales la adulţi);

∽ embolii pulmonare (simptomatice doar la 1/3 dintre pacienţi);

∽ tromboză de venă renală, frecventă mai ales în glomerulopatia membranoasă (20-30% dintre adulţi), glomerulonefrita membranoproliferativă şi amiloidoză; este simptomatică doar în 10% dintre cazuri: dureri lombare, hematurie macroscopică, exacerbarea proteinuriei, creşterea volumului renal, varicocel stâng (vena testiculară stângă drenează în vena renală), pierderea funcţiei renale;

∽ tromboze arteriale (creşterea riscului coronarian datorită unui cumul de factori: dislipidemie, hipertensiune arterială).

Principalii factori care contribuie la starea de hipercoagulabilitate din sindromul nefrotic sunt:

  • pierderea urinară cu scăderea concentraţiei plasmatice de antitrombină III;
  • alterarea concentraţiei şi/sau activităţii proteinelor C şi S;
  • creşterea nivelurilor serice ale factorilor V, VIII şi a fibrinogenului, datorită intensificării sintezei hepatice;
  • diminuarea fibrinolizei (scăderea plasminogenului, creşterea α2-antiplasminei);
  • hemoconcentraţia, creşterea numărului şi activităţii trombocitelor.

8⬩ Infecţiile

Cele mai des întâlnite sunt pneumoniile şi peritonitele (prin suprainfecţia spontană a ascitei). Germenii cei mai frecvenţi sunt Streptococcus pneumoniae şi E. coli.

În condiţiile tratamentului imunosupresiv există riscul virozelor severe (herpesvirus, rujeolă).

Principalii factori predispozanţi la infecţii sunt pierderile urinare de IgG şi de componente ale complementului (în special factorul B şi D din calea alternativă), precum şi imunosupresia terapeutică.

9⬩ Perturbări ionice şi hormonale

Concentraţiile plasmatice ale unor ioni (fier, cupru şi zinc), ale vitaminei D şi ale hormonilor tiroidieni sunt scăzute, nivelul proteinelor transportoare fiind redus.

Anemia, microcitară, hipocromă şi rezistentă la administrare de fier, este consecinţa pierderilor urinare de transferină şi eritropoietină.

Hipocalcemia se datorează hipoalbuminemiei şi eliminării urinare crescute de proteină fixatoare de vitamina D; calciul ionizat, important din punct de vedere fiziologic, are însă de cele mai multe ori valori normale. La unii pacienţi, hipocalcemia este disproporţionată faţă de hipoalbuminemie şi stimulează secreţia de PTH, favorizând osteopatia.

Deficitul de zinc încetineşte vindecarea rănilor şi alterează imunitatea celulară. Scăderea TBG (thyreoglobulin binding globulin – globulina fixatoare de tireoglobulină) duce la diminuarea nivelului seric al hormonilor tiroidieni totali, însă fracţiunea liberă, esenţială din punct de vedere funcţional, rămâne de regulă normală.

10⬩ Deficitul de legare şi transport plasmatic al unor medicamente conduce la creşterea nivelului seric al acestora (de ex. dicumarinice); rezistenţa la diuretice se explică, parţial, prin deficitul de transport al diureticului către celulele tubulare.

Tratament

✕ Tratamentul etiologic este posibil în formele secundare, care trebuie căutate sistematic (antibiotice sau antivirale în glomerulonefritele postinfecţioase, terapie antitumorală în cele paraneoplazice, colchicină în amiloidoza din febra mediteraneană familială etc.).

✕ Tratamentul patogenetic imunosupresor intră în discuţie în glomerulopatiile cu mecanism imun, după protocoale precise, cu condiţia ca funcţia renală să nu fie substanţial

alterată (riscul imunosupresiei este amplificat la o creatinină serică care depăşeşte 2-3 mg/dl).

✕ Tratamentul simptomatic

Reducerea proteinuriei

Inhibitorii enzimei de conversie ai angiotensinei/antagoniştii receptorilor de angiotensină au efect antiproteinuric şi sunt recomandaţi în acest scop, chiar şi la pacienţi normotensivi, în doze mici, care să nu reducă exagerat valorile tensionale (de ex. ramipril sau perindopril 2,5-5 mg/24 ore).

Acţiunea antiproteinurică se instalează lent, pe parcursul mai multor săptămâni, sugerând şi alte mecanisme decât cele hemodinamice.

Regimul cu evitarea excesului de proteine (0,8 – 1 g proteine/kg/zi) şi sărac în lipide pare să să reducă eliminarea urinară de proteine, influenţând favorabil şi modificările lipidice. Dacă există semne sau risc de malnutriţie se recomandă regim normoproteic. Dieta hiperproteică nu se indică, deoarece amplifică filtrarea glomerulară, creşte catabolismul proteic şi proteinuria.

Combaterea edemelor se face prin restricţia aportului de sare (la cca 3 g/24 ore) şi administrarea de diuretice.

Diureticele trebuie prescrise în doze progresive, pentru a evita hipovolemia, insuficienţa renală acută, hemoconcentraţia şi accidentele tromboembolice; scăderea în greutate nu trebuie să depăşească 0,5-1 kg/zi. Având în vedere aviditatea rinichiului pentru sodiu se recomandă diuretice puternice, de ansă, în principal furosemid, administrat în 2-3 prize (pentru evitarea efectului rebound).

Rezistenţa la diuretice poate avea mai multe cauze:

  • nerespectarea regimului hiposodat;
  • transportul deficitar al diureticului către rinichi, datorită hipoalbuminemiei;
  • cuplarea intratubulară a diureticulului filtrat de proteinele prezente în cantitate mare în lumenul tubular, cu reducerea fracţiunii libere, activă, a diureticului;
  • exacerbarea reabsorbţiei de sodiu şi apă la nivelul tubilor contorţi distali, datorită hipovolemiei.

Combaterea rezistenţei la diuretice se face prin:

  • creşterea progresivă a dozelor de furosemid, ajungând chiar la 500 mg/24 ore;
  • asocierea cu metolazonă, tiazide (acţionează asupra tubului contort distal, potenţând efectul diureticelor de ansă) sau antialdosteronice; de notat că eficienţa tiazidelor scade drastic la o rată de filtrare glomerulară sub 30 ml/min şi că antialdosteronicele trebuie evitate la pacienţii cu insuficienţă renală semnificativă, datorită riscului de hiperpotasemie;
  • infuzii de albumină, care acţionează ca transportor sanguin al diureticelor.

Albumina umană administrată i.v. creşte temporar volumul plasmatic şi presiunea oncotică a plasmei, fiind utilă la pacienţii cu hipovolemie şi edeme refractare la diuretice. Efectul albuminei este de scurtă durată, datorită eliminării rapide prin urină, în decurs de 24-48 de ore. La pacienţii cu volumul circulant crescut, infuziile de albumină pot mări tensiunea arterială şi determina edem pulmonar acut.

Hemodializa sau hemofiltrarea intră în discuţie la pacienţii cu funcţie renală diminuată şi cu edeme severe şi refractare la tratamentul conservativ.

Tratamentul hiperlipemiei se face cu dietă hipolipidică şi cu inhibitori de HMG-CoA-reductază (simvastatin, pravastatin, atorvastatin etc.), care scad colesterolul total şi LDL-colesterolul.

Tulburările de coagulare. Anticoagularea profilactică (heparină, dicumarinice) este recomandată în sindroamele nefrotice cu albuminemie redusă (în glomerulopatia membranoasă atunci când albuminele serice scad sub aproximativ 2,5 mg/dl; în alte glomerulopatii – sub 2 g/dl). Profilaxia trombozelor este şi mai importantă la pacienţii cu risc trombotic adiţional (fibrilaţie atrială, imobilizare prelungită, tromboze sau embolii în antecedente, tratament antidiuretic masiv). Anticoagularea profilactică trebuie însă pusă în balanţă cu riscul hemoragic. În sindromul nefrotic, eficienţa heparinei este diminuată datorită deficitului de antitrombină III.

Infecţiile. Vaccinarea antipneumococică şi împotriva varicelei este recomandată, mai ales la copiii cu sindrom nefrotic. Antibioticele şi terapia antivirală trebuie instituite prompt în caz de infecţie. Administrarea de imunoglobuline i.v. pare să reducă rata de infecţii.

Glomerulopatia cu modificări minime

Definiţie, epidemiologie

Glomerulopatia cu modificări minime (minimal change disease, nil disease – ”Nothing in Light”, nefroza lipoidică) este o suferinţă glomerulară care evoluează aproape întotdeauna cu sindrom nefrotic precoce, sensibil, de regulă, la tratamentul cortizonic şi care se caracterizează prin fuziunea prelungirilor podocitelor observabilă doar la microscopia electronică.

Această glomerulopatie determină 80-90% dintre sindroamele nefrotice ale copiilor şi doar 15-20% ale adulţilor. La copii, frecvenţa afecţiunii este mai mare la sexul masculin; odată cu vârsta, diferenţa de incidenţă între sexe se reduce şi dispare după 40 de ani.

Etiologie

Formele primare sunt cele mai frecvente, mai ales la copii.

Formele secundare apar mai ales la adulţi:

  • în cadrul unor alergii – atopii; după vaccinări;
  • postmedicamentoase: după antiinflamatoare nesteroidiene (împreună cu nefrită interstiţială), betalactamine, rifampicină, interferon, săruri de litiu, sulfasalazină, pamidronat;
  • legate de infecţii: sifilis, tuberculoză, hepatită C;
  • paraneoplazice: boli limfoproliferative (limfoame Hodgkin şi non-Hogkin, leucemii), tumori solide (prostată, pancreas, colon, plămân);
  • afecţiuni autoimune (tiroidită, ciroza biliară primitivă etc.).

Patogeneză

Există argumente pentru patogeneza imună a glomerulopatiei cu modificări minime:

→ asocierea cu afecţiunile limfoproliferative, mai ales ale limfocitelor T

→ răspunsul pozitiv la medicaţia imunosupresoare

→ un factor solubil secretat de limfocitele T ar fi responsabil de modificările podocitare, de pierderea sarcinilor electronegative din pereţii capilarelor glomerulare şi de proteinuria masivă (acest factor solubil ar putea fi interleukina-13).

→ limfocitele B ar putea putea contribui la producerea acestui factor, aşa cum sugerează efectul favorabil al rituximab-ului, anticorp monoclonal anti B-20, în unele glomerulopatii cu modificări minime.

Morfopatologie

La microscopia optică nu apar modificări (cel mult minimă proliferare mezangială).

Imunofluorescenţa este negativă pentru imunoglobuline sau complement.

La microscopia electronică podocitele apar tumefiate şi aplatizate, având prelungirile (pedicelele) fuzionate.

Celulele tubulare prezintă incluziuni lipidice, nu există atrofie tubulară sau fibroză interstiţială.

Manifestări clinice, examinări de laborator

Glomerulopatia cu modificări minime se exprimă clinic prin sindrom nefrotic (proteinurie masivă, hipoalbuminemie şi hipoproteinemie globală, hiperlipemie, lipidurie, edeme).

Debutul este de obicei brusc şi are loc adeseori după o infecţie respiratorie superioară sau sistemică. Elementele nefritice (hipertensiune arterială, hematurie, insuficienţă renală) sunt rare, dar pot apărea, izolat, la 10-25% dintre pacienţi.

La copii cu sindrom nefrotic, biopsia renală nu este neapărat necesară, având în vedere prevalenţa mare a nefropatiei cu modificări minime şi răspunsul, de obicei favorabil, la corticoterapie. Evaluarea bioptică se impune doar dacă răspunsul la corticoizi nu este satisfăcător.

Adulţii cu sindrom nefrotic, la care substratul morfopatologic potenţial este mai variat, sunt de regulă biopsiaţi înainte de începerea terapiei patogenetice.

Tratament

Glomerulopatia cu modificări minime este cea mai corticosensibilă glomerulopatie cauzatoare de sindrom nefrotic. La copii, răspunsul la tratamentul cortizonic este de altfel un test diagnostic pentru această afecţiune.

Terapia iniţială poate fi făcută după următoarele scheme:

  • la copii: prednison sau prednisolon 60 mg/m2/zi (maximum 60 mg/zi), timp de 4-6 săptămâni, cu scăderea ulterioară a dozelor pe o perioadă de încă 2-5 luni;
  • la adulţi: prednison 1-1,5 mg/kg/zi (maximum 80 mg/zi) timp de 2-4 luni, cu scădere progresivă şi întrerupere după încă 4-6 luni.

În raport cu răspunsul la corticoterapie şi evoluţia ulterioară, glomerulopatia cu modificări minime poate fi (v. figura 26.1):

  • corticosensibilă, cu reducerea semnificativă/dispariţia proteinuriei (cca 80-90%);
  • corticorezistentă (primară) (cca 10-20%).
  • fără recăderi (20%);
  • cu recăderi (60-70%).

Figura 26.1 Algoritmul de tratament în nefropatia cu leziuni minime.

Recăderile se pot produce:

  • rar, de cel mult trei ori pe an (“steroid responsive”); în această situaţie, recăderea se tratează cu prednison, conform schemei iniţiale;
  • la scurt timp după întreruperea corticoterapiei (“steroid dependent”) sau
  • frecvent, de peste trei ori pe an (“frequently relapsing”); un număr mic dintre pacienţii cu recăderi nu mai răspund la corticoterapie (corticorezistenţă secundară).

La pacienţii corticodependenţi, la cei cu recăderi frecvente sau cu corticorezistenţă secundară, precum şi la cei care nu tolerează corticoterapia se recomandă introducerea ciclofosfamidei, administrată oral, în doză de 2 mg/kg/zi, timp de 8-12 săptămâni. De regulă, după terminarea curei, recăderile nu mai apar sau sunt mult mai rare şi mai corticosensibile.

La pacienţii care doresc să îşi păstreze fertilitatea sau la cei la care boala revine după citotoxice, recomandarea este de ciclosporină (3-5 mg/kg/zi) sau tacrolimus, timp de 1-2 ani.

De asemenea, se mai poate apela la micofenolat mofetil sau rituximab. Tratamentul nespecific al sindromului nefrotic este întotdeauna necesar.

Evoluţie

Pe termen lung şi în condiţii de tratament adevat, prognosticul este excelent, atât al pacientului cât şi al rinichilor, boala evoluând în peste 90% din cazuri către vindecare. Recăderile nu mai apar, în general, după mai mulţi ani de evoluţie. Majoritatea copiilor nu mai au proteinurie după pubertate.

Complicaţiile sunt legate de sindromul nefrotic propriu-zis, dar şi de tratamentul imunosupresor, cele mai redutabile fiind infecţiile şi complicaţiile tromboembolice.

Peritonita (de obicei cu streptococi, E. coli sau Haemophyllus influenzae) apare mai ales la copii, în perioada formării edemelor şi în prezenţa ascitei.

Insuficienţa renală acută funcţională survine în special la pacienţii cu albumine serice foarte scăzute şi volum circulant diminuat. Substratul anatomopatologic poate fi însă şi edemul interstiţial renal, uneori chiar necroză tubulară acută. Progresiunea glomerulopatiei cu modificări minime către insuficienţa renală cronică este rară şi se întâlneşte îndeosebi la pacienţii corticorezistenţi şi la cei la care morfopatologia renală a fost în realitate diferită (glomeruloscleroză focală, glomerulopatie membranoasă etc.) sau s-a modificat pe parcurs. Reevaluarea bioptică poate fi necesară în caz de evoluţie atipică.

Efectele secundare ale imunosupresoarelor trebuie evaluate sistematic

  • predispoziţie la infecţii;
  • pentru corticoterapie: tulburări de glicoreglare, hipertensiune arterială, favorizarea hemoragiilor digestive superioare, tulburări de creştere, facies cushingoid, striuri cutanate, acnee, cataractă, osteoporoză etc.;
  • pentru ciclofosfamidă: toxicitate gonadală, cistită, alopecie;
  • pentru ciclosporină: nefrotoxicitate, hipertrofie gingivală, hipertrichoză, multiple interacţiuni cu alte medicamente

Glomeruloscleroză focală şi segmentală

Definiţie, epidemiologie

Glomeruloscleroza focală segmentală este caracterizată prin zone de scleroză limitate la un număr redus de glomeruli şi care afectează doar anumite anse capilare. Denumirea se referă mai curând la o modificare histologică decât la o boală propriu-zisă: sub această titulatură sunt reunite afecţiuni diferite din punct de vedere etiopatogenetic.

Glomeruloscleroza segmentală şi focală constituie substratul morfologic la aproximativ 15% dintre sindroamele nefrotice ale copiilor şi la peste 20% ale adultului. Rasa neagră are o susceptibilitate crescută pentru această afecţiune.

Etiologie

Numeroase afecţiuni pot evolua cu scleroză glomerulară focală:

⬦ hipertensiunea arterială

⬦ refluxul vezicoureteral

⬦ obezitatea extremă

⬦ nefrita de iradiere

⬦ unele infecţii virale – de ex. HIV sau parvovirusuri

⬦ anemia falciformă

⬦ unele anomalii asociate cu reducerea masei renale – de ex. agenezia renală unilaterală.

⬦ diverse alte tipuri de glomerulopatii se pot vindeca lăsând în urmă leziuni de glomeruloscleroză focală.

Formele la care nu se pot evidenţia factori cauzali sunt etichetate ca primare (idiopatice).

Patogeneză

În acest tip de nefropatie se constată modificări podocitare asemănătoare cu cele din glomerulopatia cu modificări minime. Unii autori consideră de altfel glomeruloscleroza focală şi segmentală ca o variantă evolutivă nefavorabilă a glomerulopatiei cu modificări minime.

Diferiţi factori au fost incriminaţi în producerea leziunilor de scleroză focală:

◈ hipertensiune intraglomerulară

◈ exces de angiotensină II

◈ infecţii virale

◈ citokine

Reducerea masei renale (de ex. în agenezia renală sau după îndepărtare chirugicală) duce la hiperfuncţia şi hipertrofia glomerulilor restanţi. Hipertensiunea intraglomerulară determină leziuni ale capilarelor şi extravazarea proteinelor în mezangiu, cu inflamaţie şi scleroză. Un mecanism asemănător este operaţional la pacienţii cu obezitate severă, la care se observă hiperfiltrare glomerulară şi glomerulomegalie.

Mai recent au fost descrise din ce în ce mai multe forme genetice de glomeruloscleroză focală şi segmentală. Mutaţii ale genelor responsabile de sinteza nefrinei, a podocinei sau a altor proteine din diafragma care uneşte pedicelele podocitare ar putea fi resposabile de multe dintre sindroamele nefrotice corticorezistente. Susceptibilitatea crescută a rasei negre pentru boală este un argument pentru importanţa factorilor genetici.

În formele primare ”podocitopatia” este probabil consecinţa unor factori circulanţi – limfokine sau suPAR (”soluble urokinase plasminogen activator receptor” – receptorul solubil de urokinază activator al plasminogenului).

Morfopatologie

La microscopia optică se vizualizează glomeruloscleroză în unele anse capilare ale unor glomeruli, fiind afectaţi iniţial şi prevalent glomerulii juxtamedulari. O biopsie cu suficienţi glomeruli este necesară pentru diagnosticul leziunilor focale. În fazele avansate scleroza se extinde la întregul glomerul, apar leziuni tubulointerstiţiale de atrofie – fibroză.

La imunofluorescenţă lipsesc depuneri imune, cel mult unele nespecifice de IgM şi C3 în zonele de scleroză.

Microscopia electronică arată fuziunea prelungirilor podocitare (pedicelelor) în majoritatea glomerulilor.

Mai multe variante de glomeruloscleroză focală au fost definite:

◈ varianta clasică, cu scleroză segmentală şi focală;

◈ forma cu hipercelularitate (proliferare endocapilară) focală;

◈ leziunea vârfului glomerular (“tip lesion”): degenerescenţa, proliferarea şi apoi scleroza celulelor podocitare adiacente originii tubului proximal;

◈ colapsul glomerular: “strângerea” ghemului glomerular, care s-ar datora insuficienţei celulelor podocitare, cu rol în menţinerea arhitecturii ghemului vascular.

Manifestări clinice, examinări de laborator

Principalele manifestări includ proteinuria (constantă), hipertensiunea arterială (30-50%), hematuria microscopică (25-75%), iar în stadiile mai avansate insuficienţa renală. Biopsia renală este esenţială pentru diagnostic.

În formele primare de glomeruloscleroză focală şi segmentală, proteinuria este de regulă masivă şi debutul sindromului nefrotic este acut sau subacut, cu hipoalbuminemie şi edeme semnificative.

În formele secundare proteinuria este frecvent moderată, subnefrotică, hipoalbuminemia şi edemele sunt atenuate.

Tratament

Terapia imunosupresoare este recomandată doar în formele primare cu sindrom nefrotic.

Corticoterapia se începe cu prednison sau prednisolon, iniţial 1 mg/kg/zi (maximum 80 mg/zi), sau 2 mg/kg/în zile alternative (maximum 120 mg/2 zile), timp de 1-4 luni, cu reducerea ulterioară a dozelor pe o perioadă de 6 luni; în cazul remisiunii, reducerea dozelor poate fi începută mai repede.

Ciclosporina (3-5 mg/kg/zi) poate fi folosită la pacienţii care nu tolerează corticoterapia sau în caz de corticorezistenţă. Tratamentul este de lungă durată şi trebuie continuat încă cel puţin 12 luni după intrarea în remisiune (completă sau parţială), pentru a preveni recăderile. Afecţiunea poate fi considerată refractară la ciclosporină doar după cel puţin 4 luni de tratament.

Micofenolatul mofetil şi doze crescute de dexametazonă intră în discuţie în formele renitente sau la pacienţii care nu tolerează ciclosporină.

Evoluţie

Netratată, afecţiunea duce în general la insuficienţă renală în 5-20 de ani (mai repede, în 2-3 ani, în varianta cu colaps glomerular).

Factorii de prognostic negativ sunt proteinuria masivă, hipertensiunea arterială, insuficienţa renală, gradul avansat de scleroză glomerulară şi leziunile tubulointerstiţiale.

Prognosticul renal cel mai bun îl au pacienţii al căror sindrom nefrotic remite. Afecţiunea recidivează după transplant în 50% din cazuri, şi duce la pierderea grefei în 10%.

Factorii cu risc crescut de recidivă post-transplant sunt vârsta tânără la debutul afecţiunii, timpul scurt între începutul bolii şi insuficienţa renală şi proliferarea mezangială.

Glomerulopatia membranoasă

Definiţie, epidemiologie

Diagnosticul de glomerulopatie membranoasă implică prezenţa depozitelor subepiteliale şi îngroşarea membranei bazale glomerulare.

Sinonime: glomerulopatia epi-, peri-sau extramembranoasă.

Utilizarea termenului de “glomerulonefrită” nu este recomandată, având în vedere absenţa infiltratului leucocitar şi a proliferării celulare.

Glomerulopatia membranoasă este o cauză frecventă de sindrom nefrotic la adulţi (20-40%) şi mai rară la copii (5-10%). Incidenţa maximă este între 30-50 de ani. Prevalenţa bolii este de două ori mai mare la bărbaţi decât la femei.

Etiologie

Glomerulopatiile membranoase sunt

 primare (70%)

 secundare (30%) în:

⬦ infecţii: cu virusul hepatitic B sau C, malarie, sifilis, schistosomiază;

⬦ boli de sistem: lupus eritematos sistemic, poliartrită reumatoidă, sindrom Sjӧgren, sarcoidoză;

⬦ tumori: cancer de prostată, pulmonar, de colon, mamar, melanom, leucemii;

⬦ administrări de medicamente: după D-penicilamină, săruri de aur şi de mercur, antiinflamatoare nesteroidiene.

Patogeneză

Glomerulopatia membranoasă apare datorită complexelor imune localizate pe partea epitelială a membranei bazale glomerulare. De cele mai multe ori complexele imune se formează local, “in situ”, prin legarea imunoglobulinelor circulante de antigene podocitare (receptorul pentru fosfolipaza A2 – PLA2R, endopeptidaza etc.).

Alternativ, anumite antigene circulante (agenţi infecţioşi, medicamente, ADN) se pot “implanta” în glomeruli, fixarea imunoglobulinelor şi formarea complexelor imune producându-se ulterior.

Localizarea subepitelială a complexelor imune le împiedică să aibă contact direct cu celulele imune circulante, ceea ce explică de ce infiltratul celular lipseşte, răspunsul inflamator fiind iniţiat de mediatori solubili, în special de complement.

Limfocitele T helper par să contribuie şi ele la apariţia acestui tip de nefropatie glomerulară.

Morfopatologie

La microscopia optică, modificarea caracteristică este îngroşarea difuză a membranei bazale glomerulare, cu depuneri subepiteliale şi excrescenţe (“spikes”) ale membranei, care tinde să înglobeze depunerile.

În glomerulopatia membranoasă idiopatică, primară, depunerile sunt exclusiv subepiteliale.

În formele secundare se adaugă frecvent depuneri subendoteliale şi mezangiale.

La imunofluorescenţă se evidenţiază depuneri granulare de imunoglobuline, mai ales IgG, şi de C3.

La microscopia electronică apar iniţial depuneri electronodense pe partea externă a membranei bazale glomerulare; aceasta se îngroaşă prin apoziţie de matrice extracelulară. Membrana emite ulterior prelungiri care se insinuează între depuneri şi le include progresiv, membrana luând astfel un aspect neregulat, cu dublu contur. Depunerile subepiteliale afectează şi podocitele, care suferă un proces de fuziune a pedicelelor.

Manifestări clinice, examinări de laborator

În glomerulopatia membranoasă, cauzele potenţiale trebuie căutate de rutină (infecţii, medicamente, boli reumatismale).

La 20% dintre pacienţii peste 55-60 de ani afecţiunea este paraneoplazică, un screening tumoral fiind justificat la această categorie de vârstă. Manifestările renale pot să preceadă cu luni sau chiar ani afecţiunea sistemică.

În formele idiopatice complementul seric este normal, dar poate fi scăzut în nefropatia din lupusul eritematos sistemic şi în hepatita B. În forma primară, idiopatică, 70-80% dintre pacienţi prezintă un test pozitiv pentru anticorpii anti-PLA2R.

Manifestarea principală este proteinuria, de multe ori masivă, cu sindrom nefrotic.

Hematuria microscopică este inconstantă.

Complicaţiile tromboembolice sunt mai frecvente decât în alte sindroame nefrotice (tromboze ale venelor profunde ale membrelor şi venelor renale, embolii pulmonare).

Insuficienţa renală apare la 20-30% dintre pacienţi şi se instalează în general lent.

Hipertensiunea arterială se întâlneşte mai rar la debut (10-30%), dar este frecventă la cei cu deficit funcţional renal.

Tratament

În formele secundare, combaterea cauzelor poate duce la dispariţia modificărilor renale.

În formele primare, în care evoluţia spontană este favorabilă la un procent important de pacienţi, utilitatea medicaţiei patogenetice trebuie pusă în balanţă cu efectele secundare.

Atitudinea recomandată depinde de severitatea suferinţei glomerulare, respectiv de gradul de risc. Acesta poate fi apreciat luând în considerare amploarea proteinuriei şi funcţia renală (creatinina serică – rata de filtrare glomerulară) respectiv stabilitatea acesteia:

→ la pacienţii cu risc scăzut (funcţie renală persistent bună şi proteinurie subnefrotică) se indică tratament nespecific cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei II sau sartani, normalizarea tensiunii arteriale (sub 130/80) şi evaluare periodică;

→ în condiţii de risc crescut (proteinurie masivă, funcţie renală uşor sau moderat alterată sau în curs de deteriorare, hipertensiune arterială) se recomandă ciclofosfamida (mai rar clorambucil) în asociere cu prednison sau prednisolon, pe o perioadă de 6 luni;

alternativ sau în cazul în care proteinuria nu este influenţată se indică înlocuirea ciclofosfamidei cu ciclosporină sau tacrolimus;

Rituximab-ul, anticorp monoclonal anti-CD20 a fost de asemenea propus pentru tratamentul formelor refractare;

→ la pacienţii cu creatininemia persistent crescută peste 3,5 mg/dl şi rinichi micşoraţi de volum, tratamentul imunosupresor nu este recomandat, riscurile depăşind beneficiile.

Profilaxia complicaţiilor tromboembolice trebuie făcută de rutină în sindromul nefrotic din glomerulopatia membranoasă dacă albuminemia scade sub aproximativ 2,5 g/dl şi nu există risc hemoragic important.

Evoluţie

Variabilă:

  • remisiune spontană, de lungă durată (25-30%);
  • remisiune parţială sau sindrom nefrotic recurent dar cu funcţie renală stabilă (25-35%);
  • progresiune către insuficienţă renală cronică terminală (în 10-30) de ani şi/sau complicaţii majore din cauza sindromului nefrotic (30-35%).

Factori de prognostic negativ sunt proteinuria masivă, hipertensiunea arterială, insuficienţa renală, fibroza tubulointerstiţială, leziunile avansate ale membranei bazale glomerulare, sexul masculin şi vârsta înaintată.

Glomerulonefrita membranoproliferativă

Definiţie, epidemiologie

Glomerulonefrita membranoproliferativă este o formă heterogenă de suferinţă glomerulară, caracterizată, la microscopia optică, prin hipercelularitate mezangială, proliferare endocapilară, îngroşarea pereţilor capilarelor glomerulare datorită depunerilor de complexe imune şi/sau complement şi dedublarea membranei bazale glomerulare.

Termeni sinonimi sunt glomerulonefrită mezangiocapilară sau lobulară.

Glomerulonefrita membranoproliferativă este mai frecventă la pacienţi între 7 şi 30 de ani. Prevalenţa este mai mare în ţările în curs de dezvoltare decât în cele industrializate, unde este în scădere în ultimele decenii.

Etiologie

Cele mai multe dintre glomerulonefritele membranoproliferative sunt secundare în cadrul unor:

→ infecţii: cu virusurile hepatitice B sau C, în endocardită, abcese viscerale, şunt ventriculoatrial infectat, HIV, malarie, mononucleoză infecţioasă;

→ boli autoimune: lupus eritematos sistemic, artrită reumatoidă, sindrom Sjӧgren;

→ gamopatii monoclonale: mielom, macroglobulinemie Waldenstrӧm, boala lanţurilor uşoare sau grele de imunoglobuline, gamopatii monoclonale cu semnificaţie necunoscută.

Leziuni glomerulare asemănătoare pot fi întâlnite în ciroză, purpura trombotico-trombocitopenică/sindromul hemoliticouremic, nefrita de iradiere sau în sindromul anti-fosfolipidic.

Patogeneză

Principalele mecanisme patogenetice implicate în producerea glomerulonefritelor membranoproliferative sunt:

⬙ depunerea de complexe imune

⬙ activarea căii alternative a complementului

⬙ prin leziuni endoteliale (în microangiopatiile trombotice), mai rar.

În glomerulonefritele membranoproliferative, complexele imune se formează de regulă în circulaţie dar şi ”in situ”, intrarenal, în condiţiile unui stimul antigenic persistent.

Antigenele pot fi exogene (de ex. în infecţii) sau endogene (ADN şi histone – în lupus; antigene tumorale – în formele paraneoplazice); în multe situaţii nu pot fi identificate. La imunofluorescenţă, complexele pot fi observate sub forma depunerilor de imunoglobuline şi complement (C3 şi C4).

Calea alternativă a complementului este iniţiată de formarea directă a C3 convertazei (fără participarea C1, C2 sau C4).

Activarea căii alternative este „temperată” de către diverşi inhibitori, precum factorul H, care accelerează degradarea C3 convertazei.

La unii pacienţi cu glomerulonefrită membranoproliferativă a fost evidenţiat un autoanticorp circulant, factorul C3 nefritic (C3NF), care se leagă de factorul H şi îi inhibă activitatea, rezultatul fiind ”stabilizarea” C3 convertazei şi activarea persistentă a căii alternative.

Alte defecte congenitale sau dobândite ale căii alternative au fost de asemenea descrie la pacienţii cu glomerulonefrită membranoproliferativă (deficit congenital de factor H, deficit al receptorilor pentru complement).

Prezenţa depunerilor glomerulare de C3, nu şi de imunoglobuline (sau de C4), pledează pentru intervenţia căii alternative a complementului.

Morfopatologie

Din punctul de vedere al localizării depunerilor (apreciată cel mai bine electronomicroscopic), glomerulonefritele membranoproliferative sunt clasificate în 3 categorii, care nu se suprapun cu cele patogenetice:

I – cu depuneri mezangiale şi subendoteliale

II – boala depunerilor dense

III – cu depuneri mezangiale şi subepiteliale.

Tipul I

⬙ la microscopia optică se observă:

  • depuneri subendoteliale şi în mezangiu, însoţite de proliferarea celulelor mezangiale şi expansiunea matricei, infiltrare endocapilară cu monocite;
  • celularitatea crescută duce adesea la aspectul ”compartimentat”, ”lobular”, al glomerulilor;
  • îngroşarea şi dedublarea pereţilor capilarelor glomerulare, prin depunerile suben-doteliale (care deplasează celulele endoteliale) şi infiltrarea macrofagelor din mezangiu; membrana bazală este îngroşată şi dedublată prin secreţia unei neomembrane.

⬙ la imunofluorescenţă se pot evidenţia depuneri granulare de imunoglobuline (mai ales IgG, dar şi IgM şi IgA) şi fracţiuni de complement (C3).

⬙ microscopia electronică vizualizează depuneri electronodense localizate subendotelial şi în mezangiu, precum şi modificările membranei bazale glomerulare.

În formele secundare natura depunerilor poate da informaţii etiologice. În lupus sunt patognomonice structurile tubuloreticulare din celulele endoteliale; în crioglobulinemie – depunerile amorfe sau granulare electronodense cu aspect de amprentă digitală.

Tipul II (“dense deposit disease”)

⬙ se caracterizează prin depuneri electronodense cu aspect de panglică în membrana bazală glomerulară, îngroşată neregulat.

⬙ la imunofluorescenţă se evidenţiază C3 (fără imunoglobuline) în lungul membranei bazale glomerulare şi în mezangiu.

Tipul III

⬙ aspectul la microscopia optică este asemănător cu cel din tipul I, cu deosebirea că depunerile sunt atât subendoteliale cât şi subepiteliale, fiind constituite în principal de C3, nu şi de imunoglobuline.

Manifestări clinice, examinări de laborator

Simptomatologia renală poate fi precedată de infecţii respiratorii superioare şi constă dintr-o combinaţie de elemente nefrotice (proteinurie, uneori foarte amplă, cu hipoalbuminemie, hiperlipemie, edeme) şi nefritice (hematurie, uneori chiar macroscopică, hipertensiune arterială).

Insuficienţa renală survine de regulă după mai mulţi ani de evoluţie, dar poate fi precipitată de transformarea histologică a glomerulonefritei, prin formarea de semilune.

Bolile generale care pot evolua cu glomerulonefrită membranoproliferativă secundară (infecţii, boli autoimune, gamopatii monoclonale) trebuie căutate şi tratate sistematic.

Glomerulonefrită membranoproliferativă de tip II se însoţeşte de regulă de lipodistrofie segmentară.

Hipocomplementemia persistentă apare la 50-70% dintre pacienţi:

  • în tipul I scad fracţiunile C3 şi C4 (are loc activarea ambelor căi ale complementului);
  • în tipul II şi III scade fracţiunea C3, nu şi C4 (este activată numai calea alternă).

Tratament

Nu   există   un consens   actual în privinţa   tratamentului glomerulonefritei membranoproliferative idiopatice.

Pacienţii cu proteinurie subnefrotică şi funcţie renală normală ar trebui să primească doar tratament cu inhibitori ai sistemului renină-angiotensină şi să fie monitorizaţi regulat.

Pacienții cu sindrom nefrotic şi funcţie renală normală sau marginal alterată ar trebui adăugat prednison, pe o perioadă iniţială de 3-4 luni; în caz de răspuns terapeutic, administrarea poate fi prelungită, cu scăderea progresivă a dozelor.

Pacienţii refractari la corticoterapie sau cei care se prezintă cu creatinina crescută pot beneficia de o combinaţie de ciclofosfamidă orală (sau micofenolat mofetil) cu prednison. Ciclosporină sau rituximab-ul au fost de asemenea încercate.

Evoluţia

Evoluția către insuficienţă renală cronică are loc relativ rapid, pe parcursul a 9-12 ani în tipul I, şi ceva mai repede, în 5-12 ani, în tipul II.

Factorii negativi de prognostic sunt sindromul nefrotic la prezentare, creatinina crescută, hipertensiunea şi asocierea cu proliferare extracapilară (cu semilune). Glomerulonefrita membranoproliferativă tinde să recidiveze pe rinichiul transplantat (30%), cu risc de pierdere a grefei.