Patologia preneoplazică și neoplazică a colului uterin 2018-09-07T12:21:00+00:00

Deşi beneficiază de unul din cele mai răspândite şi bine puse la punct sisteme de screening, cancerul de col rămâne pe primele locuri ca incidenţă şi mortalitate în ţările în curs de dezvoltare.

În România, acesta reprezintă a doua cauză de mortalitate prin cancer de cauză genitală, după neoplasmul mamar. Mai mult chiar, în grupa de vârstă 25-44 de ani, cancerul de col reprezintă principala cauză de mortalitate prin cancer în populaţia feminina în România (OMS, 2011). Infecţia virală, transmisibilă prin contact sexual, implicată în etiopatogeneza leziunilor preneoplazice şi neoplazice de col uterin, reprezintă o explicaţie a incidenţei crescute a acestui tip de patologie în populaţie.

Epidemiologie

Conform raportului OMS din 2006, peste 95% din populaţia feminină din ţările în curs de dezvoltare nu beneficiază de screening şi, ca o consecinţă directă, peste 80% din cancerul de col nou diagnosticat apare în ţările în curs de dezvoltare şi este diagnosticat de obicei în stadii avansate. Experienţa ţărilor dezvoltate, care au reuşit să implementeze programe de screening eficiente pentru patologia colului, demonstrează o reducere semnificativă şi eficientă a incidenţei cancerului de col invaziv şi implicit a mortalităţii asociate.

Un studiu epidemiologic recent a demonstrat persistenţa unei diferenţe importante între ţările din sud-estul Europei, printre care şi România, şi restul ţărilor europene, în ceea ce priveşte incidenţa şi mortalitatea prin patologie neoplazică. România, alături de Serbia şi Bulgaria, prezintă în continuare una dintre cele mai înalte incidenţe a cancerului de col din Europa (peste 20/100.000). Neoplasmul de col se situează ca incidenţă pe locul doi după neoplasmul mamar, cu o valoare de 5,9% din totalul neoplaziilor la sexul feminin în sud-estul Europei (Globocan, 2008).

În ceea ce priveşte prevalenţa leziunilor preinvazive (neoplazie cervicală intra- epitelială -CIN), o analiză efectuată în China pe o populaţie de peste 30.000 de cazuri comunică o prevalenţă a CIN2 de 1,5% în mediul urban şi 0,7% în mediul rural; prevalenţa CIN3+ a fost de 1,3%, respectiv 0,6%. Prevalenţa infecţiei cu HPV, principalul factor etiopatogenic, într-o populaţie de paciente cu CIN şi cancer invaziv, a fost de 97,9%; în populaţia cu CIN2, prevalenţa a fost de 95,5%, în cea cu CIN3 – 99,4%, iar în cea cu cancer invaziv – 96,9%.

Vârsta medie a pacientelor cu CIN se află de obicei în intervalul 20-30 de ani, carcinomul in situ fiind apanajul intervalului de vârstă 25 -35 de ani. Incidenţa cance rului de col invaziv creşte semnificativ după 40 de ani, cu incidenţa maximă în intervalul 40-50 de ani.

Descoperirea factorului etiologic principal, infecţia persistentă cu HPV, a constituit un pas important în clarificarea patogenezei neoplasmului de col.

Aceasta a contribuit la realizarea strategiilor de screening, cu introducerea tipajului HPV, alături de examenul citologic, ca standard de screening în intervalul de vârsta 30-65 de ani la ultima întâlnire de consens a Societăţii Americane de Colposcopie şi Patologie Cervicală în 2012, cu creşterea intervalului între evaluări la 5 ani.

Infecţia cu HPV duce la apariţia celulelor tipice denumite koilocite. Virusul infectează celulele stratului bazal al epiteliului cervical şi se maturează odată cu diferenţierea celulară. Pe măsură ce displazia devine mai severă şi celulele mai nediferenţiate, numărul de koilocite şi numărul de copii HPV scad, virusul nefiind capabil să se multiplice în celule mai puţin diferenţiate; pe de altă parte însă, o parte din ADN-ul viral se integrează în ADN-ul gazdei şi declanşează transformarea malignă. Cea mai frecvent întâlnită tulpină este HPV-16, responsabilă de 47% din leziunile de grad înalt sau cancer invaziv.

Următoarea tulpină ca prevalenţa este HPV-18, întâlnită în aproximativ 33% din leziuni. Infecţia cu HPV poate fi tranzitorie sau persistentă. Infecţia persistentă este cea care duce la modificări preneoplazice şi neoplazice. În funcţie de capacitatea de a participa la mecanismul oncogen, HPV a fost împărţit în tulpini cu risc înalt sau cu risc scăzut (tabelul 49.1).

Tabelul 49.1. Clasificarea tulpinilor HPV în funcţie de oncogenitate

Tipuri de tulpini HPV în funcție de potențialul oncogen

Tulpini înalt oncogene

16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 82, 26, 53, 66

Tulpini cu oncogenitate scăzută

6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 72, 81, CP6108

Timpul necesar ca infecţia cu HPV să genereze apariţia CIN3 este în medie de 7-15 ani, cu un vârf al incidenţei CIN3 la 25-30 de ani. Leziunile precanceroase al colului uterin evoluează în cancer invaziv în medie în 10-20 de ani, cu variaţii extreme de la 1-2 ani la câteva zeci de ani. Leziunile preneoplazice ale colului uterin pot regresa sau progresa către leziuni invazive; odată apărut, cancerul invaziv nu mai are capacitatea de regresie.

Factorii de risc pentru apariţia neoplasmului de col uterin: fumatul, imunosupresia endo- sau exogenă, infecţiile microbiene cu transmitere sexuală, factorii hormonali, deficitul de vitamine (ca vitamina A), statutul socio-economic precar sau partenerii sexuali multipli.

Evaluarea pentru leziuni preneoplazice se face prin citologie convenţională sau în mediu lichid, după recoltarea examenului Babeş-Papanicolaou, combinat sau nu cu depistarea HPV. Prezenţa unor rezultate patologice la examenul de screening obligă la repetarea testării sau la investigarea ulterioară prin colposcopie, urmată sau nu de biopsie cervicală.

Ultimele studii recomandă debutul procedurilor de screening începând cu vârsta de 21 de ani, indiferent de momentul începerii vieţii sexuale.

În intervalul de vârstă 21-29 de ani, se recomandă screeningul la 3 ani, doar prin citologie (examen Pap), fără testare HPV. Prevalenţa infecţiei HPV în acest interval de vârstă este mare, de aproape 20%, majoritatea fiind însă eliminat spontan de sistemul imun al gazdei.

Pentru grupa de vârstă 30-64 de ani, se recomandă screeningul citologic concomitent cu testarea HPV la fiecare 5 ani. Screeningul doar prin citologie la fiecare 3 ani este de asemenea o variantă acceptabilă.

Oprirea screeningului se indică de la vârsta de 65 de ani, la paciente cu screening corespunzător în antecedente (3 examinări citologice sau două testări HPV succesive negative).

Simptomatologia generată de leziunile preneoplazice de col este de obicei absentă, acestea fiind diagnosticate în urma procedurilor de screening.

Infecţia cu tulpinile HPV cu risc oncogen scăzut poate duce la apariţia verucilor genitale (condiloame).

Cancerul invaziv al colului uterin este de obicei oligosimptomatic în fazele incipiente. Cel mai frecvent, acesta se manifestă clinic prin sângerare vaginală anormală, în cantitate redusă, cu sânge roşu, la contactul sexual sau ca sângerare spontană în postmenopauză, la pacientele fără activitate sexuală. Datorită simptomatologiei tardive, neoplasmul de col este diagnosticat frecvent în stadii avansate.

Alte simptome de tip durere, scădere ponderală, anemie, leucoree fetidă apar tardiv în evoluţia bolii.

Examenul clinic în cazul leziunilor preneoplazice este de obicei normal. Uneori, se poate suspecta infecţia cu HPV prin prezenţa verucilor genitale.

Cancerul invaziv se stadializează clinic. Astfel, începând cu stadiul IB, neoplasmul devine clinic evident, de obicei ca leziune la nivelul exocolului, vegetantă sau ulcerată sau cu apariţia colului “în butoiaş” în cazul neoplasmului de endocol.

Neoplasmul de col se extinde paracervical pe căi limfatice şi prin contiguitate la nivelul parametrelor şi vaginului superior. Parametrele devin infiltrate iniţial în regiunea medială, ulterior, în stadiile avansate, până la peretele pelvin, cu înglobarea ureterelor şi eventual ureterohidronefroză. Extensia la vagin duce la infiltrarea, rigidizarea şi amputarea fundurilor de sac vaginale.

Examenul vaginal cu valve precum şi tuşeul vaginal sunt obligatorii în evaluarea patologiei cervicale. Tuşeul rectal este necesar pentru evaluarea extensiei bolii la nivelul parametrelor. Ecografia are utilitate redusă. Uneori, poate fi de ajutor pentru diagnosticul neoplasmului de endocol care trebuie diferenţiat de un neoplasm de endometru cu extensie la endocol. Profilul pacientei (vârsta, obezitatea) este important în orientarea diagnosticului.

Diagnosticul de certitudine se pune prin biopsia de col uterin. Aceasta se poate realiza sub control colposcopic pentru leziunile preinvazive sau invazive microscopice sau sub control vizual direct pentru leziuni macroscopice. Leziunile de endocol care sunt inaccesibile biotomului convenţional sunt explorate prin curetaj endocervical sau conizaţie.

Conizaţia reprezintă o biopsie excizională care îndepărtează joncţiunea epitelială scuamo-columnară la nivelul căreia apar cel mai frecvent transformările neoplazice. Conizaţia reprezintă un mijloc diagnostic şi totodată terapeutic pentru leziunile intraepiteliale de grad înalt şi pentru carcinomul in situ, care trebuie excizate în limite de siguranţă oncologică.

Alte investigaţii utile în cazurile avansate pentru excluderea sau confirmarea prezenţei metastazelor sunt radiografia pulmonară, CT, urografia intravenoasă, IRM sau PET.

Leziunile preinvazive, conform clasificării Bethesda (2001), se împart în:

✦ anomalii ale celulelor scuamoase – celule scuamoase atipice cu semnificaţie nedeterminată (ASC- US) sau fără posibilitatea excluderii HSIL (ASC-H),

✦ leziuni intraepiteliale de grad scăzut (LSIL), cuprinzând HPV/displazia uşoară/CIN 1

✦ leziune intraepitelială de grad înalt (HSIL), cuprinzând displazia moderată şi severă, CIS, CIN2 şi CIN3.

Anomaliile celulelor glandulare cuprind:

✦ celule endocervicale atipice nespecificate (NOS) sau specificate la comentarii,

✦ celule endometriale nespecificate NOS sau specificate la comentarii,

✦ celule endocervicale, sugerând neoplazia,

✦ celule glandulare, în favoarea neoplaziei şi adenocarcinomul endocervical in situ.

Tabelul 49.2. Stadializarea cancerului de col invaziv

Stadiul I – neoplasm limitat la col

Stadiul IA forma microscopică

IA1 – carcinom invaziv limitat la col, diagnosticat microscopic cu invazie de <3 mm în profunzime şi extensie <7 mm în suprafaţă

IA2 – carcinom invaziv limitat la col, diagnosticat microscopic cu invazie >3 mm, dar <5 mm în profunzime şi extensie <7 mm în suprafaţă

Stadiul IB forma clinică, limitată la col sau preclinică, dar mai avansată decât stadiul precedent

IB1 leziune clinic vizibilă sau microscopică, mai mare decât IA2, cu diametrul maxim <4 cm

IB2 leziune clinic vizibilă, cu diametrul maxim >4 cm

Stadiul II – carcinom ce depăşeşte limita colului, dar nu până în treimea inferioară a vaginului sau până la peretele pelvin

IIA1 invazia a 2/3 vaginale superioare, fără invazie parametrială, <4 cm în diametru maxim

IIA2 > 4 cm în diametru maxim

IIB tumora cu invazie parametrială

Stadiul III invazia treimii inferioare vaginale sau până la peretele pelvin, inclusiv cazurile cu hidrone- froza sau rinichi nefuncţional, fără altă cauză

IIIA extensie în 1/3 inferioară a vaginului, fără invazie parametrială până la peretele pelvin

IIIB invazie până la peretele pelvin sau hidronefroza/rinichi nefuncţional

Stadiul IV tumora extinsă extrapelvin/metastatică sau invazia rectului sau vezicii (edemul bulos al vezicii urinare nu aparţine stadiului IV)

IVA – invazia organelor vecine

IVBmetastaze la distanţă

Tratamentul displaziei de col constă în

→ metode excizionale, care furnizează piesa pentru examenul anatomopatologic – cel mai frecvent utilizate, evaluează corect extensia leziunii cu ajutorul examenului microscopic

→ metode distructive, care nu recoltează ţesut, ci distrug leziunile in situ prin metode fizice.

O metaanaliză publicată în baza de date Cochrane care a comparat eficacitatea diferitelor tipuri de tratamente a concluzionat că nu există diferenţe semnificative privind îndepărtrea leziunilor între tipurile de terapie, fie ele ablative sau excizionale.

Metodele distructive

✦ electrocauterizarea, criocoagularea, vaporizarea laser

✦ au dezavantajul că nu furnizează piesa histologică

✦ au efecte adverse mai reduse asupra morbidităţii în sarcină la pacientele tinere cu displazie uşoară care nu şi-au completat familia.

✦ nu mai reprezintă un standard al tratamentului modern al aceastei patologii.

Metodele excizionale

✦ excizia cu bisturiul clasic, cu ansa sau cu acul diatermic

✦ excizia cu bisturiul clasic

furnizează material histologic cu margini de rezecţie mai uşor de interpretat

se foloseşte mai rar datorită riscurilor mai mari de complicaţii.

✦ scopul metodelor excizionale este de a îndepărta leziunile displazice de la nivelul zonei de transformare.

✦ excizia cu acul diatermic

✩ reprezintă o variantă optimă de tratament

✩ prezintă posibilitatea de a exciza piesa de ţesut ca fragment unic şi capacitatea de a modula atât baza conului, cât şi înălţimea lui în endocol, în funcţie de localizarea leziunii

Complicaţiile tratamentului chirurgical

→ pe termen scurt, sângerare, care uneori poate fi suficient de abundentă pentru a necesita reintervenţia cu hemostaza electrică sau prin sutură.

→ infecţia, stenoza cervicală cu dismenoree

→ efectele adverse la distanţă asupra sarcinii, cu creşterea incidenţei prematurităţii datorită scurtării iatrogene a colului.

Histerectomia rămâne o indicaţie de excepţie în tratamentul leziunilor displazice ale colului uterin. Aceasta se poate practica pentru:

✦ displaziile severe neexcizate în limite de siguranţă oncologică

✦ la paciente care nu mai doresc sarcini viitoare

✦ pentru afecţiuni ginecologice concomitente

✦ leziuni întinse la bolta vaginală

✦ anticiparea unei urmăriri postoperatorii deficitare.

Tratamentul cancerului de col constă în abordare chirurgicală, radioterapie şi chimioterapie, combinate în secvenţe diverse în funcţie de stadiul de boală.

Stadiul IA

✦ se tratează chirurgical ţinând cont de dorinţa pacientei de a-şi păstra potenţialul fertil

✦ la paciente care doresc conservarea uterului

→ stadiul IA1 se poate trata prin conizaţie, cu asigurarea marginilor de siguranţă oncologică;

→ dacă marginile piesei de conizaţie sunt pozitive, se recomandă repetarea conizaţiei sau histerectomia totală, în funcţie de opţiunea pacientei.

✦ la pacientele care nu mai doresc sarcini în viitor

→ tratamentul neoplasmului de col stadiul IA1 se face prin histerectomie totală simplă.

Stadiul IA2

✦ conservarea corpului uterin prin trahelectomie radicală, asociată cu limfadenectomie pelvină laparoscopică de stadializare

→ trahelectomia radicală, deşi conservă potenţialul fertil al pacientei, se asociază uneori cu morbiditate crescută de tip stenoză cervicală, dismenoree, menometroragii, dispareunie profundă, amenoree sau modificări legate de firul de cerclaj permanent.

→ alternativa pentru tratamentul stadiului IA2 este brahiterapia intracavitară, în special pentru pacientele care nu au indicaţie chirurgicală

✦ histerectomie radicală şi limfadenectomie pelvină, fără conservarea fertilităţii

Stadiul IB

a fost împărţit în două subgrupe datorită diferenţelor de prognostic raportate la dimensiunile tumorii primare

Stadiul IB1

✦ se tratează prin histerectomie radicală cu limfadenectomie pelvină

✦ eficienţa similară poate fi obţinută şi prin radioterapie primară

✦ avantajele intervenţiei chirurgicale comparativ cu radioterapia sunt multiple:

→ număr redus de centre cu expertiză în radioterapia primară curativă pentru neoplasmul de col

→ evaluare chirurgicală adecvată a stadiului de boală

→ menţinerea funcţiei ovariene la pacientele în premenopauză după tratamentul chirurgical

→ disfuncţie sexuală mai redusă după tratamentul chirurgical

→ complicaţiile radioterapiei mai accentuate la vârstnici.

Stadiul IB2 – controversat.

✦ alternative de tratament sunt

→ histerectomia radicală cu limfadenectomie pelvină bilaterală şi radioterapie adjuvantă

→ radioterapie primară, radioterapie neoadjuvantă, histerectomie simplă cu sau fără chimioterapie adjuvantă

→ radio-chimioterapie neoadjuvantă şi histerectomie radicală cu limfadenectomie.

✦ locul chimioterapiei neoadjuvante în cancerul de col este controversat neavând un impact semnificativ asupra prognosticului;

✦ până la confirmarea cu certitudine a eficacităţii chimioterapiei neoadjuvante, tratamentul chirurgical radical, urmat de radioterapie postoperatorie rămâne preferat.

Stadiul IIA – se tratează similar cu stadiul IB.

Stadiile IIB-IV

✦ sunt considerate stadii avansate, non-chirurgicale, tratabile cu radiochimioterapie.

✦ în situaţii selecţionate, stadiul IIB poate fi tratat chirurgical cu intenţie de radicalitate dacă se obţine o bună remisiune după radioterapie preoperatorie.

Radioterapia

✩ externă, pentru îmbunătăţirea controlului locoregional, cu iradierea întregului pelvis şi a zonelor ganglionare, inclusiv para-aortice

✩ brahiterapie care se adresează leziunii cervicale sau vaginale.

→ radioterapia pelvină în neoplasmul de col uterin poate fi utilizată ca terapie curativă unică în stadiile incipiente sau asociată ca terapie neoadjuvantă sau adjuvantă chirurgiei; se poate folosi şi în asociere cu chimioterapia.

→ radioterapia are rolul de a optimiza controlul locoregional al bolii, reducând riscul recidivei centrale pelvine.

→ radioterapia asociată de obicei cu chimioterapia ca tratament exclusiv este indicată în stadiile incipiente de boală ca alternativă a chirurgiei, fiind chiar de preferat ca terapie unică pentru cazurile cu ganglioni limfatici pozitivi imagistic (CT, PET) sau la pacientele tarate.

→ pentru stadiile incipiente corect stadializate, chirurgia este de preferat datorită efectelor adverse mai reduse.

Controlul periodic după tratament se face la 3 luni în primii doi ani, apoi la 6 luni în următorii trei ani, apoi anual pe termen lung. Acesta va consta în anamneză şi examenul clinic al ariilor ganglionare superficiale, precum şi examen ginecologic cu valve şi bimanual şi tuşeu rectal.

Examenul Babeş-Papanicolaou trebuie efectuat la fiecare vizită pentru a depista precoce recidiva vaginală.

In ceea ce priveşte prognosticul, supravieţuirea la 5 ani după cancerul de col, raportată de FIGO în 2006, se distribuie aproximativ astfel:

IA – 95-97,5%

IB – 75-90%

II – 65-75%

III – 40%

IVA – 20%

IVB – 10%

No No