Definiţie. Precizări semantice

Conceptul de bronhopneumopatie obstructivă cronică (BPOC) s-a născut în anii de după 1970 din dorinţa de a caracteriza o entitate definită fiziopatologic prin sindrom spirometric obstructiv, iar clinicopatologic prin conceptele de bronşită cronică şi emfizem pulmonar.

Iniţial se cuprindea şi astmul bronşic, dar acumularea de informaţie morfopatologică şi progresele de cunoaştere de patogenie şi fiziopatologie au demonstrat rapid că astmul este o boală diferită. Manifestările clinice permit de cele mai multe ori distincţia dintre BPOC şi astm bronşic (AB).

Sindromul obstructiv bronşic este definit spirometric prin disfuncţia ventilatorie obstructivă al cărei substrat este afectarea inflamatorie difuză a bronhiilor medii şi mici. În BPOC el este minim reversibil, iar în astm este reversibil spontan sau prin terapie.

Definiţia BPOC (după Ghidul GOLD)

Este o afecţiune plurifactorială (condiţionată genetic, constituţional şi prin poluare cronică a aerului respirat) ce determină scăderea progresivă şi lentă a VEMS cu reversibilitate minimă, nesemnificativă şi caracterizată de un sindrom inflamator cronic ca răspuns la factori iritativi cronici din aerul respirat.

Cuvintele-cheie ale acestei definiţii sunt:

condiţionare genetică („predispoziţie”)

progresivitate a sindromului obstructiv (evidenţiată prin scăderea VEMS)

inflamaţie cronică

iritaţia cronică prin noxe aeriene (fumat şi/sau factori de mediu profesional sau habitual)

LEZIUNILE CAUZATIVE ale obstrucţiei bronşice sunt emfizemul şi inflamaţia cronică a căilor aeriene. Ele sunt invariabil coexistente, dar în grade diferite.

Emfizemul se defineşte prin distrucţia septurilor alveolare şi mărirea consecutivă, anormală şi persistentă a teritoriilor aeriene distale bronhiolelor terminale, fără o fibroză evidentă.

Bronșita cronică se defineşte prin hipersecreţie cronică sau recurentă, ale cărei consecinţe sunt tuse şi expectoraţie cel puţin trei luni pe an, doi ani consecutiv. Există bronşitici cronici care nu au sindrom obstructiv; vechii fumători (peste 20 de ani de fumat) sunt de obicei şi tuşitori cronici.

Disfuncția obstructivă cronică ireversibilă nu este patognomonică pentru BPOC.

Există şi alte boli obstructive cronice ireversibile care trebuie distinse pe criterii clinico-paraclinice de BPOC:

▸fibroza post tuberculoasă

▸sarcoidoza

▸bronşiectaziile

▸fibroza chistică

▸bissinoza

▸bronhiolitele obliterante (postvirale sau post-transplant pulmonar etc.).

Boala cel mai greu de diferenţiat de BPOC este uneori astmul bronşic. Deşi sindromul inflamator din astm şi BPOC are un substrat celular şi molecular diferit, există forme de astm sever care mimează BPOC. Cei mai mulţi autori consideră că aceste două boli coexistă la unii bolnavi (de exemplu situaţia unor astmatici care fumează de mult timp).

BPOC este o boală lent evolutivă, iar una din consecinţele sale tardive este insuficienţa respiratorie cronică obstructivă (IRCO).

Conceptele de BPOC, emfizem şi bronşită cronică sunt definite pe criterii distincte: funcţional, anatomopatologic şi clinic.

TABAGISMUL reprezintă factorul de risc şi etiologic cel mai important.

Cum tabagismul este factor de risc pentru numeroase alte boli, cercetările ultimilor 10 ani tind să includă BPOC într-un complex de boli cronice având un substrat inflamatoriu asemănător (uneori cu tulburătoare elemente comune) ceea ce face ca aceste boli să se asocieze frecvent:

▸ateroscleroza (cu bolile vasculare sistemice consecutive)

▸diabetul zaharat de tip 2

▸hepatita cronică

▸osteoporoza

▸miopatia cronică

unii asociază şi depresia.

Creşterea speranţei de viaţă caracteristică perioadei contemporane face acest fenomen de asociere morbidă încă şi mai pregnant.

Epidemiologie

Tabagismul, mai cu seamă sub forma fumatului de ţigarete, reprezintă cel mai important factor de risc pentru BPOC. Nu este de mirare faptul că prevalenţa acestei boli a crescut extrem de mult în ultimii 50 de ani, de când fumatul/tabagismul a devenit cea mai mare endemie mondială: peste un miliard de fumători pe Terra, cu ţări în care prevalenţa fumatului se situează între 30 şi 50% din populaţia adultă. Date epidemiologice referitoare la BPOC sunt greu de obţinut, anchetele epidemiologice bazându-se pe chestionare validate.

„În SUA 14% din bărbaţii albi fumători aveau o disfuncţie ventilatorie obstructivă definitorie a unei BPOC, în comparaţie cu nefumătorii care prezentau doar 3% disfuncţii obstructive. Numărul cazurilor de BPOC din SUA era estimat în 1996 la 14 milioane, cu o prevalenţă în populaţia generală adultă de 4-6% la bărbaţi şi 1-3% la femei. Tot în SUA, ea reprezintă a 4-a cauză de mortalitate şi singura care manifestă tendinţă la creştere (rata mortalităţii prin BPOC crescând cu 71% între 1966-1986). Datele nord americane indică prevalenţe mai mici pentru indivizii de culoare, ceea ce este un argument că factorii genetici influenţează dezvoltarea BPOC.”

În Franţa se estimează numărul fumătorilor purtători de bronşită cronică la cca 2,5 milioane din care cca 800.000 prezintă BPOC. Din cei cu BPOC se află în stadiul de IRCO estimativ o cincime, deci cca 150-200.000.”

În Romania un studiu din anul 2011 pe 9639 de subiecţi peste vârsta de 40 de ani a arătat o prevalenţă de cca 6%. Prevalenţa tabagismului în populaţia generală era în anul 2011 de 26% fumători activi şi cca 2% fumători ocazionali.

Statisticile OMS prevăd un loc 3 în lume a BPOC printre toate cauzele de mortalitate în anul 2020 şi a 5-a cauză mondială de pierdere de DALY (disability adjusted life year – suma anilor pierduţi prin mortalitate prematură sau disabilitate).

„În România mortalitatea prin BPOC la bărbaţi (cu vîrsta între 65-74 de ani) era în 1984 de cca 400 la mie, situându-ne pe primul loc în statistica mondială a acelei epoci. Procedând analogic cu cifrele de prevalenţă din alte ţări europene se poate estima că actualmente în România există cca 800.000 fumători cu bronşită cronică, din care cca 120.000 au BPOC, iar 30-35.000 se află în stadiu de IRCO. Dintre aceştia, 13-14.000 ar avea nevoie de oxigenoterapie cronică la domiciliu. Estimarea aceasta nu are în vedere decât fumatul ca factor de risc al BPOC şi ignoră alţi factori de risc precum cei de natură ocupaţională. Aceştia ar putea adăuga un procent cam de 10% la cifrele estimative.”

Factori de risc

Funcţia respiratorie se estimează prin VEMS şi prezintă o tendinţă naturală de scădere în decursul vieţii.

Valoarea scăderii anuale a VEMS nu este în mod normal prea mare, ci de ordinul 15-30 ml/an.

Factorii de risc sunt acei factori susceptibili de a creşte rata de degradare a VEMS. Factorii de risc pot acţiona în orice perioadă a vieţii:

înainte de naştere (influenţând dezvoltarea aparatului respirator)

în copilarie în perioada de creştere (nivel maximal atins mai scăzut)

în faza de platou a VEMS (debut precoce al declinului VEMS)

în faza de declin (ritm accelerat de scădere a VEMS).”

Valoarea VEMS la un anumit moment al vieţii depinde astfel de trei factori:

1. valoarea de start (parametrii la naştere ai funcţiei repiratorii)

2. factorii de risc externi

3. factorii de risc individuali.

Valoarea de start

este dată de parametrii la naştere ai funcţiei respiratorii

indivizii cu parametrii mai mici respiratori la naştere îşi vor începe degradarea din cursul vieţii de la valori mai mici, ceea ce va determina o scădere a vârstei de atingere a pragului de boală.

la naştere funcţia respiratorie este condiţionată de parametri genetici, iar premarturitatea poate genera dimensiuni pulmonare mai mici.

fumatul matern are ca rezultat naşterea unor copii a căror CV poate fi cu până la 10% mai scăzută decât la copiii din mame nefumătoare, având în plus un risc crescut de infecţii respiratorii în cursul primilor ani de viaţă;

pneumoniile grave din perioada vieţii de sugar pot induce la rândul lor sechele indelebile în ceea ce priveşte dezvoltarea ulterioară a aparatului respirator.

Factori de risc externi

FUMATUL

reprezintă cel mai important factor de risc cunoscut în ceea ce priveşte BPOC

fumătorii susceptibili de a dezvolta BPOC comun au o scădere a VEMS de cca 50-60 ml/an, unii atingând valori de 90-100 ml/an

BPOC a devenit o problemă de sănătate publică odată cu introducerea fumatului de ţigarete ca principal mod de consum al tabacului în timpul primului război mondial

circa 90% din cazurile de BPOC sunt datorate fumatului

durata fumatului ce determină instalarea bolii este în medie de 20 de ani (la un cuantum de cel puţin 20 pachete-an), iar evoluţia este lentă şi insidioasă, neforţând pacientul să abandoneze fumatul decât tardiv.

POLUANŢII ATMOSFERICI

pot reprezenta o etiologie unică (mai ales în mediile industriale poluante) sau factori etiologici accesorii în combinaţie cu fumatul.

mediile industriale cele mai expuse sunt cele din:

industria siderurgică (turnătorii, cuptoare de producţie)

industria extractivă (mine de cărbuni, metale feroase sau neferoase)

industria chimică (producţie sau prelucrare de SO2, NO2, clor, amoniac etc.)

mediile de sudură, vopsitorie/boiangerie (solvenţi volatili)

industria cauciucului sintetic (negru de fum, producţie de anvelope) etc.

agricultura expune la poluare atmosferică prin produşii volatili gazoşi rezultaţi din descompunerea substanţelor organice sau anorganice folosite ca îngrăşăminte pe câmp

zootehnie

în ţările lumii a treia s-au descris poluări cauzatoare de BPOC prin mediul poluat de fum de lemn utilizat pentru gătit şi încălzirea locuinţelor.

Factorii de risc individuali

DEFICITUL GENETIC DE ALFA-1-ANTITRIPSINĂ (AAT)

Mucoasa bronșică suferă în timpul vieţii numeroase microagresiuni atât prin substanţele poluante inhalate, cât şi prin factori infecţioşi.

Aceşti factori de agresiune locală induc recrutare activă de celule imunocompetente (mai ales macrofage şi PMN) care, excitate şi uneori prin necroză, eliberează enzime proteolitice.

Aceste enzime (catepsina, elastaza şi hidrolazele) reprezintă enzime proteolitice care pot autodigera propriile structuri proteice celulare sau din interstiţiu dacă nu s-ar produce acţiunea protectivă a antiproteazelor.

Dintre antiproteaze cel mai bine studiat ca efect şi semnificaţie este AAT.

Deficitul de AAT determinat prin mutaţii genice lipseşte mediul tisular pulmonar de această protecţie, rezultatul fiind emfizemul pulmonar consecutiv disrupţiilor de pereţi alveolari.

Acest emfizem este de tip panacinar, foarte sever şi apare la oameni tineri (până în 40 de ani) mai ales dacă sunt fumători.

„Indivizii cu alele heterozigote sau homozigote asociate cu deficit de sinteză de AAT (PiMZ sau PiZZ) vor prezenta valori serice scăzute ale AAT protectoare (sub 10% din normal) ceea ce va determina o accelerare a evoluţiei leziunilor de tip emfizematos”.

Scăderea VEMS va fi foarte accelerată (între 100 şi 150 ml de VEMS pe an), iar dacă se asociază şi fumatul se poate ajunge la cifre record de 150 ml/an, în forme precoce de BPOC extrem de grave.

Acest model de risc genetic este extrem de clar, dar el nu se regăseşte în populaţia de bolnavi cu BPOC decât într-o proporţie de 1%.

POLIMORFISMELE GENICE

„În locusurile altor gene (regiunea de control a genei TNF-alfa şi epoxid hidrolaza microsomială) sunt asociate cu creşteri de 10-15 ori a riscului de BPOC, dar prevalenţa în populaţie şi deci ponderea reală a unor asemenea anomalii genice nu sunt evidente. Faptul că există familii cu concentraţii mari de BPOC sugerează importanţa unor factori genetici în etiologia bolii, ca şi observaţia că nu toţi fumătorii dezvoltă BPOC”.

HIPERREACTIVITATEA BRONŞICĂ (HRB) LA METACHOLINĂ

ŞI STATUSUL SOCIO-ECONOMIC SCĂZUT

Sunt asociate cu o scădere accelerată a VEMS respectiv, cu o prevalenţă crescută a BPOC.

Nivelul educaţional scăzut, venitul slab, alimentaţia deficitară (mai ales în legume şi fructe proaspete care conţin factori antioxidanţi) se corelează cu riscul crescut de boală.

Morfopatologie

BPOC reprezintă o boală care, din punct de vedere morfopatologic, afectează întreaga structură pulmonară.

Descrierea sistematică a acestor modificări se referă la leziunile:

1. căilor mari aeriene,

2. căilor mici aeriene (periferice),

3. parenchimului pulmonar (alveole şi interstiţiu),

4. vascularizaţiei pulmonare.

În faze mai avansate ale bolii se vor modifica şi muşchii striaţi şi miocardul, iar insuficienţa respiratorie cronică împreună cu cordul pulmonar cronic decompensat induc o afectare morfofuncţională a întregului organism.

Complexul modificărilor morfopatologice din BPOC este suficient de specific, iar consecinţele fiziopatologice ale acestuia determină un tablou caracteristic ce regrupează sindroamele de:

disfuncţie ventilatorie (obstructivă sau mixtă – restrictivă şi obstructivă)

insuficienţa respiratorie (acută sau cronică)

insuficienţa cardiacă.

Relaţia dintre modificările morfopatologice şi corolarul lor fiziopatologic deşi evidentă, nu poate fi prezentată ca o cauzalitate lineară de tip “anomalie structurală-disfuncţie”.

Acest fapt, coroborat cu marile progrese înregistrate în înţelegerea mecanismelor celulare şi moleculare ale bolii, a justificat introducerea conceptului de remodelare tisulară, mai exact de remodelare bronşică şi vasculară pulmonară.

Remodelarea miocardică determinată de instalarea cordului pulmonar cronic are similitudini cu remodelarea din alte forme de insuficienţă cardiacă.

În general, conceptul de remodelare tisulară se defineşte drept remanierea complexă a unui ţesut plasat într-un anume context patologic, modificările dovedind un grad semnificativ de constanţă şi o relaţie indelebilă dintre structura şi alterarea funcţională a acelui ţesut.

Modificări morfopatologice

CĂILE AERIENE MARI

prezintă o marcată hiperplazie şi hipertrofie a glandelor submucoase, asociate cu hiperplazia celulelor caliciforme modificări responsabile de hipersecreţia bronşică şi de hipervâscozitatea secreţiei bronşice la pacienţii cu BPOC

alte modificări sunt mai puţin constante şi se referă la hipertrofia moderată a musculaturii netede bronşice şi la atrofia inelelor cartilaginoase traheobronşice responsabile de alterarea proprietăţilor lor mecanice (un anumit grad de traheo-bronho-malacie).

la nivelul peretelui căilor mari respiratorii se întâlneşte şi un infiltrat inflamator format din PMN, limfocite şi macrofage

consecinţele globale ale acestor modificări sunt:

îngroşarea peretelui bronşic (care devine mai puţin compliant)

modificarea segmentară a calibrului bronşic asociată cu prezenţa de secreţii abundente şi reologic anormale.

CĂILE AERIENE MICI

sunt sediul leziunilor celor mai caracteristice ale BPOC

boala poate fi descrisă ca o bronhiolită lent evolutivă de etiologie cel mai adesea tabagică.

modificările sunt:

înlocuirea epiteliului monostratificat ciliat cu un epiteliu pluristratificat de metaplazie malpighiană, asociată cu o marcată hiperplazie a celulelor caliciforme

peretele bronhiolar este sediul unui marcat infiltrat inflamator format din PMN, limfocite de tip CD8 activate, de macrofage şi fibroblaste.

un grad variabil de fibroză determină rigidizarea şi distorsiunea peretelui bronşic;

acestea, asociate cu prezenţa de secreţii vâscoase, induc obstrucţii parcelare de arbore bronşic.

consecinţa globală a acestor modificări este sindromul obstructiv “de căi mici”, evolutiv şi ireversibil.

PARENCHIMUL PULMONAR

este afectat prin leziunea cea mai caracteristică: emfizemul pulmonar

expresia emfizemului este distrucţia septurilor alveolare asociată cu dilatarea spaţiilor alveolare distale bronhiolelor terminale, fără o fibrozare marcată a interstiţiului restant

după cum modificările interesează global acinul sau doar o parte a sa, se descriu:

1. Emfizemul centrolobular

este tipul cel mai prevalent întâlnit în BPOC

esenţialmente legat de tabagism

leziunile caracteristice emfizematoase se regăsesc în zona centrală acinară, fiind legate de bronhiolele respiratorii şi de canalele alveolare

Alveolele adiacente acestor căi mici respiratorii sunt afectate de infiltratul inflamator şi manifestă din plin distrucţii de perete.

Alveolele din periferia acinului sunt indemne.

dilatarea structurilor centroacinare determină apariţia de mici bule centroacinare (“centrolobulare”)

2. Emfizemul panlobular

afectează global întreaga arie acinară

dilataţiile de tip bulos vor fi mai ample şi vor interesa mai cu seamă lobii inferiori.

paradigma acestui tip de emfizem este reprezentată de bolnavii cu deficit de alfa-1-antitripsină, deşi şi alţi bolnavi cu BPOC pot dezvolta leziuni parcelare de emfizem panlobular.

emfizemul panlobular se regăseşte într-o mică măsură la indivizii vârstnici reprezentând morfopatologia “îmbătrânirii” plămânului.

uneori bolnavii de BPOC pot dezvolta bule voluminoase care au consecinţe fiziopatologice şi terapeutice particulare.

dezvoltarea tomografiei computerizate şi utilizarea unor programe special create permit cuantificarea leziunilor emfizematoase şi, ipso facto, diagnosticarea radiologică obiectivă a BPOC.

VASCULARIZAŢIA PULMONARĂ

prezintă modificări mai cu seamă în sectorul arterial, concretizate de remodelarea vasculară caracteristică arteriopatiei hipoxice pulmonare, substrat al hipertensiunii pulmonare secundare.

Patogenia şi remodelarea bronşică în BPOC

Etiologia BPOC este reprezentată de expunerea cronică la agenţi de poluare atmosferică, cel mai adesea reprezentaţi de autopoluarea respiratorie prin fumat.

Sursele de poluare nontabagică sunt legate de anumite contexte profesionale ce au fost prezentate mai sus. Deseori se consideră că expunerea profesională agravează efectele fumatului dacă pacientul este şi fumător.

Fumul de ţigară are o compoziţie extrem de complexă, însumând peste 4000 de substanţe volatile distincte. Contactul frecvent dintre componentele fumului de ţigară şi celulele mucoasei bronşice joacă rolul unor microagresiuni repetitive care determină leziuni celulare ce necesită intervenţia unor mecanisme reparatorii.

Anumite substanţe prezente în acest fum induc activarea celulelor din peretele bronşic secretoare de citokine sau mediatori, unele cu efect chimiotactic pozitiv pentru celule proinflamatorii (PMN, limfocite şi macrofage).

În mod normal, integritatea citoarhitectonică a peretelui bronşic este asigurată prin integritatea matricei extracelulare. Matricea extracelulară este un edificiu tridimensional ordonat format din 60-70% proteoglicani (larg majoritari în alte ţesuturi), din 25-30% fibre de elastină şi doar 0,5% fibronectină.

Atunci când se produce o agresiune, matricea extracelulară suferă o mică degradare proteolitică.

Enzimele proteolitice implicate în remanierea matricei sunt: elastaza şi metaloproteinazele.

Sursele cele mai importante de elastază sunt PMN şi macrofagele excitate funcţional.

Dintre metaloproteinaze cea mai importantă este colagenaza, capabilă de a degrada proteoglicanii.

Integritatea structurală a matricei extracelulare este menţinută graţie unui echilibru dinamic subtil dintre producţia şi degradarea proteolitică a acesteia. Activitatea excesivă a enzimelor proteolitice este controlată inhibitoriu de către un complex de factori circulanţi plasmatici, dar activi la nivelul peretelui bronşic. Cea mai importantă moleculă este alfa-1-antitripsina, dar active sunt şi beta-1-anticolagenaza şi alfa-2-macroglobulina.

În cursul proceselor microlezionale şi reparatorii succesive, compoziţia în microfibre se alterează prin scăderea proporţiei de fibre de elastină şi producţia excesivă de fibre de colagen, aşezate dezordonat. Aşezarea lor dezordonată induce pierderea proprietăţilor elastice ale parenchimului pulmonar şi fibrozarea progresivă a pereţilor bronşici şi structurilor vasculare.

Una din teoriile patogeniei BPOC consideră că dezechilibrul proteaze-antiproteaze favorizează evoluţia leziunilor specifice de emfizem. Acest fapt a şi fost confirmat de identificarea unei populaţii umane cu deficit congenital genetic determinat de AAT, dar fenomenul cunoscut drept profil homozigotic pentru alelele nonproductive de AAT (Pizz) este extrem de rar (nu mai mult de 1,5 sau 2% dintre pacienţii cu BPOC), ceea ce nu poate satisface explicaţia exclusivă a unei afecţiuni cu prevalenţa BPOC. În plus, acest tip de emfizem este pur panacinar şi apare la vârste tinere (în jur de 40 de ani).

O a doua teorie patogenică a BPOC consideră că leziunile ce determină alterarea peretelui bronşic sunt datorate unui dezechilibru dintre oxidanţii şi antioxidanţii produşi la nivelul peretelui bronşic. Fumul de ţigară conţine numeroşi agenţi oxidanţi, iar PMN şi macrofagele excitate produc la rândul lor molecule oxidante (peroxizi). Această pletoră de molecule oxidante inhibă efectul local al AAT şi favorizează acţiunea locală a proteazelor. Se presupune că agenţii oxidanţi ar putea afecta şi direct matricea extracelulară.

Drept sinteză, actualmente se crede că efectele repetitive locale ale fumului de ţigară induc un efect chimiotactic pozitiv, iar prin molecule de adeziune (VLA-1), sunt reţinute la nivelul peretelui bronşic macrofage activate şi PMN. Acestea la rândul lor induc sosirea de limfocite CD8 activate (CD25) şi conduc la activarea fibroblastelor şi a miofibroblastelor.

Acest complex de celule realizează un proces de tip inflamator cronic specific şi substanţial diferit de cel din astmul bronşic în care, pe primul plan, se găsesc eozinofilele şi mediatorii produşi de ele.

În această inflamaţie cronică, procesele reparatorii tisulare, care implică regenerarea şi înlocuirea celulelor lezate, presupun următoarea succesiune de evenimente:

1. activarea macrofagelor

2. eliberarea de factori de creştere şi de citokine fibrozante

3. activarea fibroblastelor şi a miofibroblastelor

4. liza şi sinteza de fibre elastice

5. creşterea sintezei de fibre de colagen

6. depunerea de fibre de colagen

7. remanierea matricei extracelulare

8. activarea metaloproteinazelor şi a inhibitorilor lor

Consecinţa remodelării bronşice este reprezentată de îngroşarea marcată a peretelui bronşic. La acelaşi coeficient de constricţie a fibrelor netede bronşice rezistenţa la flux va creşte de 15 ori faţă de bronhia normală.

O sumă de alţi factori par să concure şi la o modificare fenotipică a fibrei musculare netede bronşice care devine hiperplazică şi mai veloce. Acest fenomen explică apariţia la unii bolnavi de BPOC a fenomenului de hiper-reactivitate bronşică.

BPOC este o suferinţă cronică cu evoluţie naturală îndelungată grevată de exacerbări a căror frecvenţă şi severitate modulează progresia bolii.
Pacienţii cu BPOC sunt urmăriţi în special în serviciile de pneumologie şi medicină internă, în conlucrare directă cu medicul de familie. Alte specialităţi pot fi implicate pentru evaluarea complicaţiilor sau comorbidităţilor.

Principalele aspecte de avut în vedere sunt: