Lupusul eritematos sistemic (LES) este o boală cronică autoimună, caracterizată prin pierderea toleranţei la „self” şi apariţia autoanticorpilor responsabili de distrucţiile celulare şi tisulare.

Manifestările clinice ale bolii sunt variate, iar prognosticul bolii poate fi uneori nefavorabil atunci când sunt afectate organe vitale, dar de cele mai multe ori boala este debilitantă cu scăderea dramatică a calităţii vieţii.

Polimorfismul clinic al bolii îngreunează şi întârzie de cele mai multe ori diagnosticarea precoce a pacienţilor cu lupus eritematos sistemic.

Epidemiologie

Răspândirea bolii în populaţie variază mult, existând diferenţe care depind de zona geografică, rasă, sex şi vârstă. Prevalenţa bolii este estimată la 15-50 cazuri la 100.000 de locuitori.

Incidenţa s-a triplat în ultimii 40 de ani şi ca urmare a îmbunătăţirii metodelor diagnostice şi implicit a recunoaşterii cazurilor cu afectare uşoară.

Este cunoscută predilecţia bolii pentru femeile tinere, aflate în special în grupa de vârstă 15-45 de ani, ele fiind afectate de 9 ori mai frecvent ca bărbaţii. Boala este mai des întâlnită în rândul afro-americanilor şi al celor din America Latină, aceştia dezvoltând şi forme mai severe de boală.

La apariţia bolii contribuie:

  • predispoziţia genetică
  • anomaliile hormonale
  • factorii de mediu

Lupusul este o afecţiune a femeii aflate în perioada fertilă a vieţii ei, cu un raport global F/B de 9/1.

Bărbaţii cu lupus eritematos sistemic asociază hipogonadism, iar la paciente s-au descoperit nivele crescute ale metaboliţilor estrogenilor, prolactinei, precum şi o metabolizare accelerată a testosteronului.

Susceptibilitatea genetică în lupus este susţinută de numeroasele studii ce au urmărit agregarea familială şi concordanţa bolii la gemeni. Astfel, concordanţa bolii la gemenii monozigoţi este situată la aproximativ 25-50%, pe când la gemenii dizigoţi este de 5%. Mai multe gene sunt implicate în predispoziţia la boală, aparţinând sau nu de complexul major de histocompatibilitate (CMH). Pentru majoritatea bolnavilor se estimează că este necesară asocierea a cel puţin 4 gene susceptibile pentru apariţia bolii.

Deşi factorii genetici şi hormonali determină predispoziţia pentru boală, declanşarea bolii este adesea consecinţa factorilor exogeni de mediu.

Agenţii infecţioşi (virali, bacterieni) pot activa răspunsul imun prin mimetism molecular.

Dieta poate influenţa producerea mediatorilor imuni.

Toxicele/medicamentele modifică răspunsul celular şi toleranţa la self.

Factorii chimici sau fizici (precum razele UV, în special UVB) induc apoptoza, inflamaţia şi generarea leziunii tisulare.

Se poate afirma că modificările genetice conferă susceptibilitatea la apariţia LES.

Pe terenul susceptibil vor acţiona factorii hormonali şi de mediu responsabili de hiperactivitatea limfocitelor B şi producţia crescută de anticorpi.

Hiperactivitatea limfocitului B din LES este urmarea:

  • stimulării policlonale de o mare varietate de antigene rezultate din acumularea materialului apoptotic
  • stimulării excesive de o serie de factori de creştere sau citokine tip IL-10 şi IL-6, rezultatul fiind creşterea numărului de celule producătoare de anticorpi, hipergama- globulinemie, formare de complexe imune. Pe această cale intervine şi limfocitul T helper hiperactiv, aceste anomalii precedând apariţia manifestărilor clinice.

În ceea ce priveşte limfocitul T, în majoritatea cazurilor există o scădere a numărului de celule circulante datorită producţiei de anticorpi antilimfocitari, dar şi prin accentuarea apoptozei.

Pe lângă modificarea de număr, există o alterare a funcţiei limfocitului T, cu scăderea răspunsului acestuia la factori mitogeni şi la acţiunea IL-2.

De o importanţă tot atât de mare este şi anomalia legată de expresia exagerată a moleculelor de costimulare CD40 ce favorizează cooperarea dintre limfocitul B şi Th, având ca rezultat final supraproducţia de anticorpi.

Anomaliile menţionate sunt responsabile de producţia crescută de autoanticorpi. Aceştia sunt îndreptaţi împotriva structurilor proprii localizate în nucleu, citoplasmă sau suprafaţa celulară, dar şi împotriva unor molecule solubile ca IgG sau factori ai coagulării. Asocierea tipică este reprezentată de anticorpii antinucleari (AAN) prezenţi în peste 95% din cazuri.

Autoanticorpii din LES

    • extrem de heterogeni
    • determină distrugeri celulare atât prin reacţia imună de tip II citotoxică, cât şi prin cea de tip III prin complexe imune.
    • în leziunile induse prin complexe imune, succesiunea evenimentelor este iniţiată de apariţia autoanticorpilor specifici faţă de antigen urmată de unirea acestora, atât în circulaţie cu formarea de complexe imune circulante, cât şi extravascular cu formarea de complexe imune „in situ”.
    • ulterior, are loc activarea complementului şi eliberarea de fracţii de complement C3a-C5a cu atragerea şi activarea celulelor mononucleare şi polimorfonucleare fagocitare, cu amplificarea suplimentară a reacţiilor inflamatorii locale, dar şi activarea plachetelor ce vor avea tendinţa la agregare şi microtrombi

  • se ajunge la eliberare de substanţe vasoactive ce vor modifica suplimentar permeabilitatea vasculară
  • producerea radicalilor liberi de oxigen, a enzimelor hidrolitice şi eliberarea de citokine contribuie la producerea leziunilor tisulare locale şi stimularea continuă a leucocitelor
  • prin urmare, persistenţa complexelor imune va duce la leziuni tisulare, ce vor avea ca expresie clinică leziunile de vasculită, pleuro-pericardită, glomerulonefrită sau leziuni cutanate.

Apoptoza în LES

  • accelerarea apoptozei în lupusul eritematos sistemic activ va determina o rată mai mare de aşa-zise „scurgeri” de antigene intracelulare ce vor activa excesiv sistemul imun şi vor participa la formarea complexelor imune
  • aceste defecte ale apoptozei, ce cuprind şi un clearance scăzut al celulelor apoptotice, pot fi explicate de anomaliile cantitative şi calitative ale sistemului complementului (C1q,C2, C4) întâlnite la aceşti pacienţi.
  • alţi factori implicaţi în anomaliile legate de apoptoză sunt reprezentaţi de expunerea la ultraviolete sau la variate infecţii.
  • o componentă importantă responsabilă de declanşarea bolii este reprezentată de clearence-ul deficitar al celulelor apoptotice şi al complexelor imune, persistenţa acestora contribuind atât la producerea autoanticorpilor cât şi la declanşarea răspunsului inflamator.
  • trebuie menţionată însă şi existenţa leziunilor tisulare non-imune, unele dintre acestea, aşa cum este aterosleroza, fiind însă iniţiate şi chiar accelerate de mecanisme efectorii imune.

În concluzie, modificările genetice conferă susceptibilitatea la apariţia bolii. Pe aceasta vor acţiona factorii hormonali şi imuni – anomaliile legate de apoptoză şi de epurare a complexelor imune, pierderea toleranţei la self, hiperreactivitatea limfocitelor B şi Th, producţia crescută de autoanticorpi. În final, anumiţi factori de mediu sunt necesari pentru precipitarea episodului acut de boală.

Lupusul eritematos sistemic este prototipul bolilor autoimune, cu afectare multiorganică şi evoluţie ondulantă.

Manifestările clinice pot fi constituţionale sau pot fi rezultatul proceselor imuno-inflamatorii din variate organe: tegumente şi mucoase, articulaţii, rinichi, sistem nervos, seroase, plămâni, inimă sau tract gastro-intestinal.

Semnele generale sunt nespecifice, reprezentate de febră, astenie, fatigabilitate, anorexie, scădere ponderală. Prezenţa acestor manifestări nu ajută medicul nici în stabilirea diagnosticului, nici în identificarea unei eventuale perioade de activitate ale bolii, ele putând reprezenta în egală măsură semnele unei infecţii sau prezenţa fibromialgiei.

Afectarea musculoscheletală este dominată de artralgii/artrite şi mialgii.

Suferinţa articulară este întâlnită la aproximativ 90% dintre bolnavi. De obicei este o suferinţă poliarticulară, simetrică, cu prinderea în special a articulaţiilor mici interfalangiene proximal, metacarpofalangiene, radiocubitocarpiene, dar şi a articulaţiei genunchiului.

De obicei simptomatologia dureroasă vizează părţile moi periarticulare, sinovita exsudativă fiind de regulă minimă. Există un mic procent de pacienţi ce dezvoltă sinovită impresionantă, greu de diferenţiat de cea din poliartrita reumatoidă, pentru aceştia folosindu-se termenul de RHUPUS. În cursul evoluţiei bolii pot surveni deformări similare celor din poliartrita reumatoidă, datorate leziunilor capsulo-ligamentare caracteristice pentru artropatia Jaccoud. Mai puţin de 10% dintre pacienţi dezvoltă noduli periarticulari sau la nivelul tendoanelor flexorilor mâinii.

Suferinţa musculară se poate datora unui proces inflamator, însă poate fi secundară unei miopatii medicamentoase induse de corticosteroizi, antimalarice sau statine.

Afectarea osoasă este rară, cel mai frecvent fiind vorba de osteonecroză aseptică, întâlnită la 10% dintre pacienţii urmăriţi pe perioade lungi de timp. Nu există la ora actuală un consens în ceea ce priveşte patogenia acestei suferinţe, luându-se în calcul terapia cortizonică, vasculita, sindromul antifosfolipidic, terapia citotoxică.

Afectarea cutaneo-mucoasă este întâlnită la aproape 85% dintre pacienţi. Ea poate fi clasificată în specifică sau non-specifică lupusului. De asemenea, afectarea specifică poate fi acută, subacută sau cronică (tabelul 34.4).

O leziune cutanată specifică acută este eritemul «în fluture» prezent pe eminenţele malare şi piramida nazală, cu respectarea şanţului nazo-labial.

Leziunile tegumentare sunt frecvent însoţite de fotosensibilitate, expunerea la raze UV tip B determinând rapid, în primele 30 minute o reacţie eritematoasă intensă.

Leziunile subacute sunt policiclice sau inelare, iniţial eritematoase, însă devin papulo-scuamoase, dificil de diferenţiat de leziunile din psoriazis sau de lichenul plan. Ele se asociază frecvent cu prezenţa anticorpilor anti Ro şi anti La.

Leziunile cronice, discoide sunt însoţite de hipercheratoză şi atrofie şi lasă cicatrice.

Alopecia este un alt element întâlnit frecvent în lupus. Poate fi localizată la nivelul scalpului, dar şi la nivelul genelor şi sprâncenelor. Părul „lupic” este subţire, uscat, se rupe cu uşurinţă la mică distanţă de la emergenţă. Alopecia este reversibilă, corelându-se cu activitatea bolii, dacă însoţeşte leziunile tegumentare acute sau subacute şi ireversibilă dacă este asociată leziunilor discoide cronice. Un element important este acela că alopecia poate fi legată şi de administrarea de medicamente citotoxice sau a corticosteroizilor.

Tabelul 34.4. Clasificarea leziunilor cutanate

Leziuni specifice

Leziuni nespecifice

acute

Rash malar

Eritem generalizat

Lupus bulos

Vasculitã cutanatã: urticarianã, leucocitoclasticã, hemoragii subunghiale, eritem periunghial, noduli ai pulpei degetelor, macule pe eminenţele tenare şi hipotenare

subacute

Lez. policiclice, anulare

Lez. papuloscuamoase ( psoriazuforme)

Sindrom Raynaud, Eritromelalgie, sclerodactilie

cronice

Lez. discoide, localizate

Lez. discoide generalizate

Paniculita (lupus profundus)

Livedo reticularis

Alopecie

Ulceraţii orale

Lez. asociate: psoriazis, lichen plan, porfirie

Calcinosis cutis

Leziunile mucoase sunt reprezentate de ulceraţii nedureroase localizate frecvent la nivelul gurii, dar şi la nivelul septului nazal, conducând la perforaţii. Nu se corelează întotdeauna cu activitatea bolii.

Afectarea seroaselor (poliserozita) este frecventă, fiind reprezentată de pleurezie, pericardită şi peritonită.

Pleurezia a fost descrisă la aproape jumătate dintre pacienţii cu LES, manifestându-se fie doar ca durere de tip pleuritic sau ca pleurezie demonstrabilă clinic şi imagistic. Revărsatul pleural este de regulă bilateral, în cantitate mică, rar masiv, având caracter de exsudat. Se întâlneşte mai frecvent la pacienţii vârstnici sau în lupusul indus medicamentos.

Pericardita este forma de afectare cardiacă cel mai frecvent întâlnită, asociindu-se uneori cu pleurezia. Diagnosticul este adesea dificil, pacienţii putând fi asimtomatici sau pot prezenta durere toracică anterioară cu frecătură pericardică, rar tamponadă. Revărsatul masiv trebuie diferenţiat obligatoriu de uremie sau infecţii. Pericardita constrictivă nu este o caracteristică a lupusului eritematos sistemic.

Peritonita este mult mai rar întâlnită în cadrul afectării seroaselor. Aspectul clinic cuprinde dureri abdominale, anorexie, greaţă, vărsături şi chiar ascită, obligând la diferenţierea cu vasculita intestinală, pancreatita. Un număr mic de pacienţi dezvoltă ascită cronică, independent de activitatea bolii, însoţită de îngroşarea peritoneului şi dezvoltarea de aderenţe.

Afectarea pulmonară este reprezentată de pleurezie, pneumonita acută sau cronică, hemoragie pulmonară, embolie pulmonară sau hipertensiune. Principalele tipuri de suferinţă pulmonară în lupus si caracteristicile acestora sunt prezentate în tabelul 34.5.

Tabelul 34.5. Tipuri de afectare pulmonară în lupus

Afectare pulmonara

Caracteristici

Pleurezia

Cea mai frecventã, cu sau fãrã revãrsat

Pneumonita acutã

Febrã dispnee, tuse, hemoptizie.

Dificil de diferenţiat de infecţii, embolie.

Mortalitate crescutã.

Pneumonita cronicã ( fibroza interstiţialã)

Important de determinat existenţa componentei active

Bronşiolita obliterantã cu pneumonitã (BOOP)

Diagnostic dificil, uneori doar prin biopsie.

Rãspunde la corticoterapie.

Hemoragia alveolara/ pneumonita capilarã

Rarã, asociatã cu sindrom antifosfolipidic.

Embolia pulmonarã/ infarctul pulmonar

Mortalitate mare.

Asociere cu sindromul antifosfolipidic

Sindrome restrictive: “shrinking lung syndrome”

Evoluţie îndelungatã a bolii, probabil prin disfuncţia diafragmului.

Hipertensiunea pulmonarã

Asociazã frecvent fenomen Raynaud.

Infecţii

Datorate anomaliilor imune şi terapiei cortizonice sau imunosupresoare.

Tipuri frecvente de infecţii: tuberculoza, Pneumocystis carinii, bacterii, virusuri, fungi.

Afectarea cardiacă este urmarea afectării celor trei tunici ale inimii şi a arterelor coronare. Deşi suferinţa miocardului nu este aşa de frecventă ca a pericardului, ea trebuie suspectată când un pacient se prezintă cu tulburare de ritm sau conducere, cardiomegalie, semne de insuficienţă cardiacă, de regulă în asociere cu alte semne de activitate a lupusului.

Endocardita verucoasă, nebacteriană Libman-Sacks interesează cel mai frecvent valvele mitrale şi aortice, vegetaţiile fiind de obicei de mici dimensiuni (1-4 mm). Este dificil de diagnosticat clinic după sufluri şi suspiciunea impune explorarea ecocardiografică.

Afectarea endocardului se corelează cu prezenţa anticorpilor antifosfolipide. Trebuie semnalat riscul grefelor bacteriene, cu deteriorare suplimentară a valvei, obligând astfel la profilaxie antibiotică înaintea manevrelor chirurgicale.

Afectarea coronariană în lupus este în principal consecinţa aterosclerozei accelerate, reprezentând o cauză importantă de mortalitate tardivă, asociindu-se cu LES vechi, inactiv. Coronarita este rară şi se asociază de obicei cu alte elemente de activitate a bolii.

Afectarea gastrointestinală se manifestă prin dureri abdominale difuze, greaţă, vărsături, sindrom dispeptic.

Aceste manifestări clinice pot fi determinate de inflamaţia peritoneului, boala inflamatorie intestinală, arterită mezenterică, putându-se ajunge la infarct intestinal şi chiar perforaţie.

Arterita mezenterică reprezintă o reală urgenţă datorită posibilei evoluţii nefavorabile, asociind ca şi factori de risc vasculită cu alte localizări sau afectarea sistemului nervos central. Ascita la aceşti pacienţi poate fi explicată de inflamaţia peritoneului, dar şi de insuficienţa cardiacă congestivă, de hipoalbuminemia din sindromul nefrotic sau din suferinţa enteropatică.

Suferinţa pancreatică poate fi determinată de vasculită sau tromboze, dar şi de terapia cortizonică sau imunosupresoare (azathioprina).

Suferinţa hepatică este mult mai frecventă decât s-a crezut iniţial. Este descrisă hepatomegalia prin steatoză, posibil legată de administrarea cortizonicelor.

Creşterea enzimelor serice de origine hepatică (ALT, AST) este de asemenea întâlnită în perioadele de activitate ale bolii, putând fi declanşată şi de administrarea antiinflamatoarelor nonsteroidiene.

Sunt descrise asocieri cu ciroza biliară şi chiar hepatita autoimună. În aceste cazuri stabilirea cu exactitate a cauzei suferinţei hepatice poate fi făcută de biopsia hepatică şi eventual, de serologia specifică.

Tromboza venelor suprahepatice (sindromul Budd-Chiari) este legată de existenţa anticorpilor antifosfolipide.

Afectarea sistemului reticuloendotelial. Splenomegalia este de obicei consecinţa fibrozei periarteriale şi este întâlnită în perioadele de activitate ale bolii.

40% dintre pacienţi dezvoltă limfadenopatii, de obicei la debutul bolii sau în perioadele de recădere.

Adenopatiile au caracter inflamator, sunt de consistenţă moale, neaderente, la nivel cervical, axilar sau inghinal.

Afectarea neuropsihiatrică reprezintă un element de gravitate al LES. Nomenclatura actuală include 19 sindroame neuropsihiatrice (tabelul 34.6), pacienţii putându-se prezenta cu mai multe tipuri de afectare în acelaşi timp, ceea ce face clasificarea lor dificilă. De asemenea, nu există întotdeauna o relaţie directă între alte elemente de activitate a bolii şi suferinţa neuropsihiatrică. În patogenia acestei suferinţe par a fi implicaţi anticorpii antineuronali, antifosfolipide, limfocitotoxici, vasculită şi ateroscleroză.

Tabelul 34.6. Tipuri de afectare neuropsihiatrică în lupus

Sistem nervos central

Sistem nervos periferic

Meningita asepticã

Boala cerebrovascularã

Sindrom demielinizant

Cefalee (sindrom migrenos şi hipertensiunea cranianã benignã)

Coree

Mielopatie

Convulsii

Stare confuzionalã acutã

Sindrom anxios

Disfuncţie cognitivã

Tulburãri ale dispoziţiei

Psihoză

Poliradiculonevrita demielinizantã (sdr. Guillain Barre)

Neuropatie autonomã

Mononevrita unicã/multiplex

Miastenia gravis

Neuropatie cranianã

Plexopatie

Polineuropatie

Afectarea renală este întâlnită la 40-70% dintre pacienţi şi reprezintă o cauză importantă de morbiditate şi mortalitate.

Formarea sau depunerea complexelor imune la nivel renal determină o reacţie inflamatorie locală, cu recrutatea de leucocite şi activarea şi proliferarea celulelor renale.

Elementul cheie al nefritei lupice este reprezentat de apariţia proteinuriei însoţită deseori de hematurie sau cilindrurie. Prin urmare, pentru un diagnostic precoce se impune monitorizarea constantă a sumarului şi sedimentului urinar, precum şi a creatininei.

Tabelul 34.7 cuprinde principalele tipuri de afectare renală întâlnite la aceşti pacienţi conform clasificării histologice, biopsia renală fiind utilă în diagnosticul şi prognosticul acestei suferinţe.

Tabelul 34.7. Clasificarea nefritei lupice

Clasa I

Nefrita mezangială minimă: glomeruli normali la microscopul optic, depozite imune mezangiale la imunofluorescenţă

Clasa II

Nefrita mezangială proliferativă: hipercelularitate mezangială la microscopul optic, depozite imune mezangiale la imunofluorescenţă

Clasa III

Nefrita proliferativă focală: afectarea <50% din glomeruli, cu sau fără suferinţă mezangială,

IIIA: leziuni active

IIIA/C: leziuni active şi cronice

IIIC: leziuni cronice, inactive, cu cicatrice

Clasa IV

Nefrita proliferativă difuză: afectare a >50% din glomeruli, de tip A, A/C, C

Clasa V

Nefrita membranoasă

Clasa VI

Nefrita scleroasă a 90% din glomeruli, fără leziuni active

Diagnosticul este în primul rând clinic, fiind necesară excluderea sepsisului, a uremiei, a hipertensiunii severe, a reacţiilor adverse ale corticoterapiei.

Examenul lichidului cefalorahidian poate arăta celularitate crescută, valori crescute ale proteinelor, scăderea fracţiei C3 a complementului, prezenţa complexelor imune.

Electroencefalograma este de regulă nespecifică.

Rezonanţa magnetică cu substanţă de contrast este superioară tomografiei computerizate în evaluarea leziunilor acute sau cronice, însă, la ora actuală nu există o evaluare cu valoare de standard de aur pentru acest tip de suferinţe.

Anomalii hematologice. Citopenia, reprezentată de anemie, leucopenie, trombocitopenie, este întâlnită frecvent la aceşti pacienţi.

Anemia este plurifactorială, putând fi legată de inflamaţia cronică, insuficienţa renală, pierderi sanguine digestive sau genitale secundare medicaţiei. Caracteristică pentru LES este anemia hemolitică (autoimună sau microangiopatică). Anemia hemolitică autoimună este întâlnită de regulă la 10% dintre pacienţi, este moderată, cu test Coombs pozitiv şi se corelează cu activitatea bolii.

Leucopenia este întâlnită frecvent, cu valori de obicei între 2500-4000/mm3, adesea fiind elementul care aduce pacientul la medic. Se asociază frecvent cu boală activă. Limfocitopenia se asociază cu prezenţa anticorpilor limfocitotoxici.

Trombocitopenia este considerată un marker al severităţii bolii. Se asociază cu afectarea renală, neuropsihiatrică şi anemie hemolitică autoimună. Ca şi mecanism de producere, cel mai frecvent întâlnim distrucţia prin autoanticorpi, fiind însă de menţionat şi consumul prin hemoliză microangiopatică sau prin hipersplenism.

Anomaliile coagulării sunt de obicei determinate de anticogulantul lupic. Aceste modificări se caracterizează printr-o prelungire a timpului parţial de tromboplastină ce nu se corectează la adăugarea plasmei proaspete.

Anticorpii antifosfolipide stau la baza anomaliilor coagulării şi sunt evaluaţi prin prezenţa anticorpilor anticardiolipina, VDRL fals pozitiv, anomalii ce pot preceda cu mulţi ani primele manifestări ale lupusului. Aceste anomalii se pot asocia cu trombozele arteriale sau venoase, avorturi spontane, endocardita Libman-Sacks, trombocitopenie.

Testele de inflamaţie arată de regulă o creştere a vitezei de sedimentare a hematiilor, atât în perioada de activitate a bolii, dar uneori şi în afara ei datorată gamapatiei policlonale. În ceea ce priveşte proteina C reactivă, în această patologie nu există o corelaţie cu activitatea bolii sau creşterea VSH-ului. Când are valoare crescută poate semnifica o infecţie, serozită sau vasculită.

Anomaliile serologice sunt urmărite obligatoriu atât la momentul diagnosticului, cât şi în evoluţie.

Anomalia imună caracteristică lupusului eritematos sistemic este producţia de autoanticorpi. La momentul prezentării iniţiale a pacientului cu suspiciunea de boală autoimună descoperirea anticorpilor antinucleari (AAN) reprezintă un element important pentru diagnostic. Ei sunt întâlniţi la aproximativ 95% dintre pacienţii cu LES.

Studiile recente au demonstrat apariţia anticorpilor cu mulţi ani înainte de instalarea manifestărilor clinice. Trebuie însă să se ţină cont că doar prezenţa anticorpilor nu este suficientă pentru diagnosticul de boală. Într-adevăr, 2% din femeile tinere sănătoase pot prezenta AAN pozitiv. Tabelul 34.8 reprezintă tipuri de autoanticorpi prezenţi în LES şi câteva dintre caracteristicile lor.

Tabelul 34.8. Tipuri de anticorpi descrişi în LES

Autoanticorpi

Frecvenţa

Asocieri clinice

Activitatea bolii

AAN

95%

Nespecifici

Doar în scop diagnostic

Anti ADN dublu catenar (dc)

40-60%

Specifici, asociere cu nefrita

Se asociazã activitatea bolii

Anti Sm

30%

Specifici

Nu se coreleazã cu activitatea bolii

Anti RNP

30-40%

Nespecifici, Raynaud, artritã, hipertensiune pulmonarã

Nu se coreleazã cu activitatea bolii

Anti Ro , La

15-35%

Nespecifici,  asociere cu manifestãri cutanate, sindrom sicca, LES neonatal

Nu se coreleazã cu activitatea bolii

Anti proteina P ribozomala

10-20%

Specifici, psihozã, afectare SNC difuzã

Nu se coreleazã cu activitatea bolii

Anti histone

90% din LES indus medicamentos

Nespecifici, asociere lupus indus medicamentos

Nu se coreleazã cu activitatea bolii, persistã 6 luni – 1 an de la întreruperea medicaţiei.

Nivelul complementului hemolitic- CH50- şi al fracţiilor sale, în special C3, sunt scăzute, corelându-se cu boală activă. Există însă şi cazuri de deficite congenitale ale C2, C4. Se mai pot întâlni complexe imune circulante, factor reumatoid pozitiv.

Ţinând cont de polimorfismul tabloului clinic şi paraclinic din LES, există o încercare permanentă de uniformizare a diagnosticului pozitiv. În acest scop, au fost create criteriile de clasificare, utile mai ales în scopul cercetării şi urmăririi acestei patologii. Cel mai larg utilizate sunt criteriile Colegiului American de Reumatologie (ACR) publicate în 1982 şi revizuite în 1997.

Dacă primele au fost validate, pentru cele din 1997 acest lucru nu s-a întâmplat, astfel încât în ultimii ani s-a lucrat la elaborarea unei clasificări noi, care să cuprindă o paletă mai largă din manifestările cutanate, neurologice, o modalitate mai accesibilă de cuantificare a proteinuriei, precum şi anomalii imunologice de tipul hipocomplementemiei sau biopsiei renale. S-a constituit astfel un grup internaţional de experţi în acest domeniu: „The Systemic Lupus Internaţional Collaborating Clinics” SLICC- ce au elaborat criteriile SLICC de clasificare, validate în 2012, după o muncă de cercetare de aproape 8 ani14. Aceste criterii sunt împărţite în criterii clinice şi imunologice.

Pentru ca un pacient să fie clasificat ca având LES sunt necesare cel puţin 4 criterii simultane sau succesive, dintre care 1 criteriu clinic şi 1 criteriu imunologic sau biopsie renală sugestivă de LES în prezenţa AAN sau a Ac anti-ADN dc pozitivi.

Criteriile SLICC 2012 de clasificare a LES

Criterii clinice

  • Lupus cutanat acut: rash malar, lupus bulos, rash maculopapular, necroliză toxică epidermală, fotosensibilitate în absenţa dermatomiozitei sau lupus cutanat subacut cu leziuni policiclice sau psoriaziforme ce nu lasă cicatrice, cu depigmentare postinflamatorie tranzitorie sau telangiectazii.

  • Lupus cutanat cronic: rash discoid (localizat sau generalizat), leziuni hipertrofice verucoase, paniculită, leziuni mucoase, lupus tumidus, vasculită pulpa degetelor.

  • Ulceraţii orale: la nivelul cavităţii bucale sau nazale, în absenţa altor cauze cum ar fi vasculită, boală Behҫet, infecţii (herpesvirus), boală inflamatorie intestinală, artrită reactivă.

  • Alopecie reversibilă: păr friabil, ce se rupe de la emergenţă, în absenţa altor cauze: medicamente, deficit de fier, alopecie androgenică, alopecia areata.

  • Sinovită cu prinderea a cel puţin 2 articulaţii, caracterizate prin tumefacţie sau lichid intraarticular sau artralgii la cel puţin 2 articulaţii cu redoare matinală peste 30 minute.

  • Serozită:
    • pleurezie: revărsat pleural, frecătură pleurală cu durată de cel puţin o zi;
    • durere de tip pericarditic de cel puţin o zi, revărsat pericardic, frecătură pericardică, modificări ECG sugestive în absenţa uremiei, infecţiilor, sindrom Dressler.

  • Renal:
    • raportul urinar proteine/creatinină (sau proteinurie pe 24 ore) echivalentă a 500 mg proteine/24 ore;
    • cilindrii hematici.

  • Neurologic:
    • convulsii, psihoză, mononevrita multiplex în absenţa altor cauze;
    • neuropatie periferică sau craniană în absenţa altor cauze ca vasculită, diabet zaharat, infecţii, mielită, stare confuzională acută după excluderea altor cauze ca cele toxic/metabolice, uremie, medicamente.

  • Anemia hemolitică autoimună

  • Leucopenia: <4000/mm3 în cel puţin o determinare, în absenţa altor cauze ca hipertensiunea portală, medicamente, sindrom Felty

sau

Limfopenia: <1000/mm3 în cel puţin o determinare, după excluderea altor cauze cum ar fi corticoterapia, infecţiile.

  • Trombocitopenia: <100.000 mm3 în cel puţin o determinare, după excluderea altor cauze: hipertensiunea portală, purpură trombotică trombocitopenică, medicamentele.

Criterii imunologice

  • AAN peste valoarea de referinţă a laboratorului

  • AC anti-ADN dc de cel puţin 2 ori peste valoarea de referinţă a laboratorului prin metodă ELISA

  • AC anti-Sm pozitivi

  • AC antifosfolipide pozitivi: lupus anticoagulant prezent, titru mediu sau mare pentru Ac anticardiolipina de tip IgA, Ig M, Ig G, Ac anti-glicoproteina 1 pozitivi de tip IgA, Ig M, Ig G,

  • Hipocomplementemie: scăderea C3, C4, CH50,

  • Test Coombs pozitiv în absenţa anemiei hemolitice.

Acestea pot apărea ca rezultat al bolii sau al terapiilor utilizate.

Corticoterapia reprezintă încă baza tratamentului în lupusul eritematos sistemic.

Datorită utilizării îndelungate a unor doze inadecvate, asistăm la multiple complicaţii: diabet zaharat, osteoporoză, cataractă, psihoză, infecţii, sindrom Cushing, necroze aseptice, dislipidemii.

Monitorizarea atentă a activităţii bolii şi utilizarea dozei minime ce controlează boala reprezintă împreună cu măsurile profil actice cunoscute (asocierea de diuretic antialdosteronic, supliment de potasiu şi vitamină D) metode eficiente de prevenire a acestor complicaţii.

Infecţiile sunt o cauză importantă de morbiditate şi mortalitate în cadrul acestei patologii. Nu de puţine ori pot reprezenta cauza apariţiei unui nou puseu de boală.

Un alt element important îl reprezintă diferenţierea între boală activă sau status infecţios. Profilaxia infecţiei cu Pneumocystis carinii se poate face cu Biseptol sau Dapsonă.

Neoplaziile reprezintă la ora actuală o cauză importantă a mortalităţii în populaţia generală, iar subpopulaţia lupică nu face o excepţie. Există o asociere crescută cu limfoamele non-Hodgkin, cancerul pulmonar sau displaziile cervicale, mai ales datorită infecţiei cu Human Papiloma Virus.

Ateroscleroza precoce, accelerată.

Pe lângă factorii de risc clasici ca dislipidemia, hipertensiunea arterială, obezitatea, diabetul zaharat, fumatul, factori ce par să ţină de boala lupică în sine sunt la fel de importanţi. Printre aceştia se numără vechimea şi severitatea bolii, afectarea renală. Studiile au arătat că femeile cu lupus eritematos sistemic asociază un risc de 50 ori mai mare de a dezvolta infarct miocardic decât femeile fără boală lupică şi că boala coronariană apare în premenopauză.

În prezent sunt autori care susţin că lupusul eritematos sistemic, ca şi diabetul zaharat, ar trebui privit ca factor de risc independent cu impact major în dezvoltarea infarctului de miocard.

este individualizat în funcţie de tabloul clinic al pacientului.

Măsurile generale vizează:

  • reducerea expunerii la raze UV (mai ales de tip B) prin folosirea regulată a cremelor cu factor de protecţie minim 30
  • evitarea expunerii la soare
  • evitarea unor medicamente ce cresc sensibilitatea pielii la UV (psoralen, tetracicline)
  • suplimentele de ulei de peşte şi peştele au proprietăţi antiinflamatoare, fiind recomandate în dieta pacienţilor.
  • cei aflaţi pe terapie cortizonică trebuie să adopte o dietă de prevenire a diabetului şi hipertensiunii arteriale, hiposodată, hipolipemiantă, săracă în carbohidraţi.
  • renunţarea la fumat ameliorează fenomenul Raynaud, reduce fatigabilitatea, întâlnită la peste 90% din pacienţii cu LES. De asemenea, fumatul reduce eficacitatea hidroxiclorochinei.

Tratamentul farmacologic vizează 4 aspecte:

  1. afectarea cu potenţial vital (cardiopulmonar, hepatic, renal, hematologic, sistem nervos central) şi necesită corticoterapie şi imunosupresie;
  2. afectarea fără risc vital (cutaneomucos, constituţional, musculoscheletal, serozitic) ce necesită terapie modificatoare de boală;
  3. terapia organ specifică: terapie anticonvulsivantă etc.;
  4. terapia adjuvantă: bisfosfonaţi, inhibitori de enzimă de conversie, statine etc.

Cheia unei terapii de succes o reprezintă stabilirea cu exactitate a organelor afectate, dar şi a gradului de boală activă existentă.

Ca şi principii generale:

  • afectarea cu potenţial vital necesită corticoterapie în doze moderate sau mari, urmate de obicei de imunosupresoare şi, mai nou, chiar de terapie biologică. Hidroxiclorochina este utilizată pentru prevenirea recăderilor.
  • în formele fără risc vital este indicată administrarea de antiinflamatoare nesteroidiene, Hidroxiclorochină şi eventual corticoterapie în doză mică.

Antimalaricele de sinteză sunt utilizate în LES de peste 50 de ani, fiind indicate pentru afectarea de tip cutanat, articular, iar în momentul de faţă reprezintă terapia standard utilizată pentru scăderea riscului de reactivare a bolii. De asemenea, au efecte antiagregante plachetare, hipolipemiante, ameliorează simptomatologia de tip sicca, permit reducerea dozelor de cortizon. Cel mai utilizat preparat este hidroxiclorochina 200-400 mg/zi (5-7 mg/kg corp). Efectul se instalează după aproximativ 6-12 săptămâni, devenind maxim la 6 luni. Se impune monitorizare oftalmologică la fiecare 6 luni datorită riscului de leziuni retiniene ireversibile.

Dapsona 100-200 mg/zi este utilă în afectarea cutanată, mai ales de tip bulos.

Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) sunt indicate în formele uşoare, ce nu pun în pericol viaţa pacientului, aşa cum se întâmplă în afectarea de tip musculoscheletal, a sindromului febril, sau formelor uşoare de serozită. Din punctul de vedere al riscului cardiovascular, naproxenul pare cel mai indicat. În ceea ce priveşte alte clase de AINS merită menţionat faptul că ibuprofenul poate induce meningită aseptică, iroxicamul creşte fotosensibilitatea, iar coxibii sunt de evitat în cazul sindromului antifosfolipidic.

Corticosteroizii reprezintă piatra de temelie în tratamentul LES. Efectul rapid este util în controlul simptomelor, dar şi în reducerea inflamaţiei.

Se administrează de obicei oral în doze mici (0,25 mg/kg corp), medii (0,5 mg/kg corp) sau mari (1 mg/kg corp) în funcţie de afectarea de organ.

În formele severe se poate utiliza şi pulsterapia intravenoasă cu metilprednisolon 1 g/zi 3 zile consecutiv.

După controlul activităţii bolii, dozele orale se scad progresiv, cu aproximativ 10% din doza săptămânală. Deşi dezideratul ar trebui să fie reprezentat de renunţarea completă la cortizon, acest lucru nu este întotdeauna posibil, pacienţii rămânând pe doze de 5-10 mg/zi prednison sau echivalente, cu riscul de a adaugă permanent noi comorbidităţi: osteoporoză, hipertensiune arterială, dislipidemie, ateroscleroză, cataractă, glaucom.

Imunosupresoarele sunt indicate în formele severe, cu risc vital din punct de vedere al afectării de organ, permit scăderea dozelor de cortizon în formele corticodependente sau corticorezistente.

Tabelul 34.9. Imunosupresoare utilizate frecvent în LES

Ciclofosfamida

Indicatã în formele severe, cu potenţial vital: afectare renalã de tip nefritã proliferativã sau membranoasã, SNC, afectare pulmonarã, hematologicã.

Puls lunar 10-15 mg/kgcorp timp de 6 luni, apoi la 2–3 luni, pentru menţinerea rãspunsului sau 500 mg intravenos la 2 sãptãmãni timp de 3 luni, urmat de terapie de întreţinere (Azatioprina, Mycophenolat Mofetil).

Reacţii adverse hematologice, cistita hemoragicã, insuficienţa ovarianã etc.

Azatioprina

Permite reducerea dozelor de cortizon, utilizat frecvent ca terapie de întreţinere dupa inducţia imunosupresiei cu ciclofosfamidã.

Doza 1.5-2.5 mg/kgcorp/zi

Poate fi utilizat pe parcursul sarcinii, trece însã în laptele matern.

Reacţii adverse mai puţin severe: hematologice, digestive, pancreatitã etc.

Mycophenolat mofetil

Util în nefrita lupicã, putând fi utilizat atât în perioada de inducţie, cât şi în cea de menţinere

Studii mici sugereazã eficienţa şi în lupusul non-renal. Doza de 2-3 g/zi.

Ciclosporina

Efecte adverse hematologice, gastrointestinale, risc crescut de infecţii.

Util în nefrita membranoasã. Doza de 2.5-5 mg/kg corp.

Efecte adverse: nefrotoxicitate, hipertensiune arterialã, hipertrofie gingivalã, parestezii, dislipidemii, hiperuricemie etc.

Metotrexat

Pentru afectarea musculoscheletalã sau unele forme de rash.

Leflunomide

Pentru afectarea musculoscheletalã.

Plasmafereza este indicată în caz de nivele crescute de complexe imune circulante, crioglobulinemie, hipervâscozitate, alveolite hemoragice, purpură trombotică trombocitopenică.

Imunoglobulinele i.v. 400 mg/kg corp 5 zile consecutiv se utilizează mai ales în trombocitopeniile refractare la tratament.

Terapia biologică reprezintă la ora actuală o oportunitate viabilă şi în cazul pacienţilor cu LES. Astfel, în 2011 FDA a aprobat prima terapie biologică pentru aceşti pacienţi, cu belimumab, o terapie anti BLyS, ce reduce proliferarea şi diferenţierea limfocitelor B ţintind astfel un important mecanism patogenic al acestei patologii. Multe alte produse biologice se află în faza studiilor clinice.

Este ondulantă, cu perioade de exacerbări şi remisiuni.

În evoluţia bolii întâlnim o perioadă preclinică ce se caracterizează prin apariţia autoanticorpilor, urmată de perioada clinică şi apariţia manifestărilor bolii.

În final, îşi fac loc comorbidităţile, caracterizate de infecţii, ateroscleroză, neoplazii.

În 1950 speranţa de viaţă la 5 ani era sub 50%, în timp ce în 2000 supravieţuirea la 5 ani a ajuns la peste 90% (Euro-lupus Cohort).

În concluzie, evaluarea pacienţilor cu LES presupune stabilirea extensiei bolii, a activităţii acesteia, a comorbidităţilor, precum şi elaborarea unor strategii de prevenire a complicaţiilor sau recăderilor.